177173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-ariloxi-2-hidroxi-3-(alkil-amino)- propán- származékok előállítására
27. példa. N-[l,l-dimetil-2-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-etil]-azetidinol előállítása. 3,1 g N-(2-amino-2,2-dimetil-etil)-2-oxo-benzimidazolint 30 ml acetonitrilben oldunk, és 1,4 g epiklórhidrínt adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át visszaforraljuk. Lehűtés után vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddalmeglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, az etil-aeetátot ledesztilláljuk. 1,4 g N-[l,l-dimetil-2-(2-oxo-l-benzimidazoliml)-etil]-azetidinolt kapunk. A X általános képletű új köztitermékek előállítását a következő példák szemléltetik: 28. példa. 1 -(2-Klór-etil)-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon előállítása. 22.4 g (0,15 mól) N-(2-klór-etil)-2-oxazolidinont 23 g (0,15 mól) 4-klór-fenil-izocianáttal lítium-klorid hozzáadása mellett öt órán át 160—180 C-on melegítünk. A lehűlő kristálytömeget etanolból átkristályosítjuk. Kihozatal: 26 g. Olvadáspont: 105—107 C. 29. példa. N-(2-Klór-propil)-2-oxo-benzimidazolin előállítása. 13,2 g N-(2-hidroxi-propil)-2-oxo-benzimidazolint 150 ml dioxánban oldunk, és 8 ml tionil-klorid hozzáadása után egy órán át visszaforraljuk. Vákuumban bepároljuk, utána a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 13.4 g N-( 2-klór-propil)-2-oxo-benzímidazolínl kapunk. Formázási példák. 1. Tabletták. 1 -(2-Ciano-fenoxi)-3- ([1,1-dimetil-4-(2-oxo-l-benzímidazolinil)-butil]-amino| -2-propanol-hidroklorid 40,0 mg Kukoricakeményítő 164,0 mg Kalcium-hidrogén-foszfát 240.0 mg Magnézium-sztearát 1.0 mg 445.0 mg Kikészítés: Az egyes alkotórészeket egymással alaposan összekeverjük, és a keveréket szokásos módon granuláljuk. A granulátumot 445 mg súlyú tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 40 mg hatóanyagot tartalmaz. A példában említett hatóanyag helyett azonos mennyiségben I -( 1 -naílil-oxi )-3- í f 1,1 -dimetil-3-( 2-oxo-1 -benzimidazolinil)-propiÍ]-amino}-2-propanol-hídrokloríd-monohidrát és l-(2-tolil-oxi)-3-|[l-metil-2-oxo-3-benzimidazoIinil)-etil]-aminoj -2-propano! is használható. 2. Zselatin-kapszulák. A kapszulák tartalma a következő: ! -(4-Hidroxt-fenoxi)-3-J{l, I-dimetii -3-( 3-fenil-2-imidazoiidinon-1 -íi )-propil]-aminoj-2-propanol-oxalát 25.0 mg Kukoricakeményítő 1 ”'5.0 mg 200.0 mg Elkészítés: A kapszula tartalmának alkotórészeit alaposan összekeverjük, és a keverék 200 mg-os adagjait megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Minden egyes kapszula 25 mg hatóanyagot tartalmaz. 3. Tartós hatású drazsék. Mag: 1 -( 1 -Naftil-oxi)-3- J [1,1 -dimetil-3-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-propil]-amino}-2-propanol-hidroklorid 25,0 g Karboxi-metil-cellulóz (CMC) 295,0 g Sztearinsav 20.0 g Cellulóz-acetát-ftalát (CAP) 40.0 g ' 380.0 g Elkészítés: A hatóanyagot, a CMC-t és a sztearinsavat alaposan összekeverjük, és a keveréket szokásos módon granuláljuk, amihez a CAP 200 ml éter/etil-acetát eleggyel készített oldatát használjuk. A granulátumot azután 380 mg-os magokká préseljük, amelyeket szokásos módon cukortartalmú 5°-0-os vizes polivinil-pirrolidon oldattal vonunk he. Minden egyes drazsé 25 mg hatóanyagot tartalmaz. 4. Tabletták. 73 26 (-)-!-( l-Naftil-oxi)-3-( [1,1 - -dimetil-3-(2-oxo-1-benzimidazolinil)-propil]-aminoj -2-propanol-hidroklorid 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8"-dipiperidino-pirimido[5,4-35,0 g-djpirimidin 75.0 g Tejcukor 164,0 g Kukoricakeményítő 194.0 g Kolloid kovasav 14.0 g Polivinil-pirrolidon 6,0 g M agnézium -sztearát 3.0 g Oldható keményítő 10,0 g 500.0 g A példában megnevezett ß-adrenolitikus hatású anyagok helyett alkalmazható például azonos mennyiségű 1- -( 2.4-diklór-fenoxi)-3-í [ 1.1 -dimetil-2-(3-fenil-2-imidazolidinoníl)-etil]-aminoj -2-propanol és 1 -(2-propargiloxi-fenoxí)-3-j[l,l-dimetil-2-(2-oxo-l-benzÍmidazolini!)-etil]-aminoj -2-propanol-hidroklorid is. Elkészítés: A hatóanyagot a tejcukorral, a kukoricakeményítővel, a kolloid kovasavval és a polivinil-pírrolidonnal történő alapos összekeverés után szokásos módon granuláljuk. amihez az oldható keményítő vizes oldatát használjuk. A granulátumot magnézíum-sztearáttal keverjük, és 1000 darab egyenként 500 mg súlyú tablettává piéseljtik. amelyek mindegyike az első hatóanyag 35 mg-ját és a második hatóanyag 75 mg-ját tartalmazza. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű l-ariloxi-2-hidroxí-3-íalkíi-amino)-propán-származékok és savaddíeiós sóik előállítására ebben a képletben R hidrogén- vagy halogénatomot, trífiuormetil-, hidroxíl-, amino-, ciano-, nitro-. 1—5 szénatomos alkil-, 1 4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos aikenil-, 2 5 szénatomos alkeniloxî-. 2—5 szénatomos alkini-13 771 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
