177154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás dimer vinka alkaloidok előállítására
11 177154 12 R s = H , R6 = C 00CH 3 , R 7 = H, R\ = R’2 = R”3 = R’6 = H, Rs3 és R’s = kettős kötés, R”s =C2H5, R’4=CdOCH3. [a]D = + 87° (c = 0,42, kloroform). IR: 1740, 1625. UV: 268 (14.000), 290 (11.600), 294 (11.200). NMR spektrum (240 MHz): 7,95 (s, 1H) Na,-H, 6,55 (s, 1H) és 6,08 (s, 1H) C9-H és C12 H, 5,70 (dd, 1H), 5,45 (m, 1H) és 5,32 (dd, 1H) Ci4-H, C1S-H és C16-H, 385, 378 és 365 (3 s, 3H) C16,-COOCH3, C16-COOCH3 és C,,-OCH3, 2,80 (s, 3H) Na-CH3, 1,22 és 0,99 (2 t, 3H) C18-H és C18,-H. CD: 305 (+5,8), 263 (+ 13,4). Tömegspektrum: M+ 718, 687, 659, 536, 395, 336 (100%), 295, 293, 135 és 122 m/e. 8. példa Megismételjük az 1. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként vindolint és l5-keto-15,20-dihidro-katarantint használunk. így olyan I általános képletű dimer vegyülethez jutunk, amelynek képletében R’3 és R”3 együttes jelentése keto-csoport. IR: (kloroform): 3300, 2950, 1745, 1660 és 1615 cm-’. UV (etanol): (>max nm: 218, 262 és 328. CD (etanol): i>max nm (Ae): 237 (+), 328 (+). Tömegspektrum: 806, (M+-), 747, 659, 647, 481, 293, 282, 151, 135, 122, 121 és 107. NMR spektrum (lH, 240 MHz): 8,07 (lHmNa,—H), 7,45-6,7 (aromás protonok, C2i,-H), 6,58 és 5,92 (2H, 2 s, C5-H és C12-H), 5,87 (1H, C,4-H), 5,41 (s, 1H, C17-H), 5,25 (1H, d, J ~ 10 Hz, Clx-H), 3,68, 3,55 és 3.35 (3 s, Cu-CC^CH,, CI6-C02CH3 és C!6-C02CH3), 2,54(3H,s, Na,-CH3),2,07 (3H, s. -OCOCH-,), 0,93 és 0,62 (6H, 21, J~7Hz, Ci8.-H és C1S-H). 9. példa Az 1, példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületeként vindolint és demetoxi-16-karbonil-katarantint használunk. így olyan I általános képletű dimer vegyületet kapunk, amelynek képletében R’4 jelentése hidrogénatom. [a],j =-70° (c = 0,35, kloroform). IR (cm-1): 3400, 1740 és 1620. CD: 225 (+20,00), 250 (-4,0), 275 (+6,0) és 305 (+ 4,8) Tömegspektrum: 736. A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati kompozíciók előállítási eljárása is, amelyek egyéb, fiziológiai szempontból közömbös vagy aktív anyagok mellett legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított új, bisz-indol-vegyületet tartalmaznak. E készítményeket bármilyen, a beadás szempontjából számításba vehető alakban elkészíthetjük. Előnyösen parenterális, különösképpen intravénás úton beadható kompozíciót készíthetünk. A parenterális úton beadható készítmények sterilizált vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy vivőanyagként propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat, injektálható szerves észtereket, különösen etiloleátot használunk. E kompozíciók tartalmazhatnak továbbá különféle segédanyagokat, éspedig hígítószereket,* emulgeálószereket és diszpergálószereket. A készítményeket különféle módon, így baktériumszűréssel, sterilizálószerek hozzáadásával, besugárzással vagy hőkezeléssel sterilizálhatjuk. A kompozíciókat elkészíthetjük steril szilárd készítmény alakjában is, amelyet azután az alkalmazás előtt steril vízben vagy más injektálható steril közegben lehet oldani vagy diszpergálni. A találmány szerinti eljárással előállított új, bisz-indol-vegyületek hatásosak szilárd vagy folyékony daganatok kezelésében, különösképpen a rák kezelésében emberen. Napi dózisa felnőtt embernek 10—20 mg. Az alábbi példával egy találmány szerinti kompozíció előállítását szemléltetjük: 10. példa Az I—1 jelű vegyületből 10 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk oly módon, hogy 1 g vegyületet 100 ml apirogén fiziológiás sóoldatban oldunk. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között ampullázzuk úgy, hogy a 2 ml-es ampullákba egy-egy ml oldatot töltünk. Az ampullákat, amelyek 10 mg aktív anyagot tartalmaznak, leforrasszuk. 11. példa 1 g I—1 jelű vegyületet liofilizálunk, és a kapott liofilizátumot aszeptikus körülmények között 100 palackba töltjük, mindegyikbe 10 mg-ot. A palackokat gumidugóval és kupakkal lezárjuk. Használat előtt a terméket a palackban oldjuk fel apirogén vízzel. 12. példa A 3. példa nyers termékének, vagyis az 1—6, az 1—7 és az 1—8 jelű vegyületek keverékének 1 g-ját az előbbi példa szerinti módon dolgozzuk fel. A palackokba zárt terméket a felhasználás előtt oldjuk fel. Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel folytatott hatásvizsgálati kísérleteink eredményeit. A vizsgálandó vegyületek leukémia L—1210, limfoblasztikus leukémia AKR és leukémia P-388 elleni aktivitását egéren vizsgáltuk. 1 hónapos korú, 18-22 g súlyú hím és nőstény egereket intraperitoneálisan beoltottunk 1 ml olyan szuszpenzióval, amely 103 leukémia sejtet tartalmazott. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan adagoltuk naponta egyszer 5 napon át. Az első injekciót a leukémia sejtekkel való beoltás után mintegy egy órával adtuk be. Az egereket életük végéig megfigyelés alatt tartottuk, és minden nap feljegyeztük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
