177154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás dimer vinka alkaloidok előállítására

13

177154

14

az aznap elpusztult egerek számát. A kezeletlen kontroll csoportba tartozó egerek mintegy 15—16 napig maradtak életben a leukémia sejtekkel való beoltás után. A vizsgálandó vegyületeket a kezelt leukémia típusa szerint 2—4-féle dózisban alkalmaztuk a vizsgálat során. Minden egyes dózis hatásának vizsgálatához egy-egy 10 állatból álló csoportot használtunk. A leukémia elleni hatást a túlélés százalékos megnövekedésével értékeltük, melyet az alábbi képlettel számítottunk ki:

a kezelt egerek átlagos élettartama (nap) • 100

túlélés % = -------—— ------------------------------------a kezeletlen egerek átlagos élettartama (nap)

A találmány szerinti vegyületek benzpirén által előidézett szarkóma 180 és fibroblasztikus szarkóma elleni aktivitását az alábbiakban leírt módszerrel vizsgáltuk. 1 hónapos korú, 18—22 g sú'"ú hím és nőstény egerek szervezetébe szúrócsap segítségével szubkután a háti részbe szarkóma 180, illetve fibroblasztikus szarkóma tumorsejteket juttattunk. A vizsgálandó vegyületet naponta egyszer adtuk be szubkután 5 napon át. Az első injekciót a tumorsejtek beadása után mintegy 1 órával adtuk be. Tíz nap múlva a daganatokat kivágtuk és megmértük. A vizsgált vegyületek aktivitását dózisonként az alábbi képlet segítségével számítottuk ki:

a kezelt egerek daganatainak T átlagos súlya (g)

C a kezeletlen egerek daganatainak

5 átlagos súlya (g)

Minél kisebb ez az arányszám, annál hatásosabb a vegyület a daganatgátlásban.

Kísérleteink eredményeit az alábbi táblázatokban 10 foglaljuk össze. Az I. táblázat az 1. példa szerint előállított 1-1 jelű vegyület tumorgátló hatását mutatja, míg a II. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított más vegyületek leukémia L—1210-zel szemben mutatott aktivitására vonat- 15 kozó adatok találhatók. Ez utóbbi táblázatban a hatóanyagok között megtaláljuk az 1-6 jelű vegyületet, az 1-7 és az 1-8 jelű vegyület keverékét, illetve az 1-6, az 1-7 és az 1-8 jelű vegyület keverékét. Összehasonlítás céljából közöljük annak 20 a kísérletnek az eredményeit is, amelyet hasonló körülmények között hajtottunk végre azzal az eltéréssel, hogy tumorgátló anyagként vinblasztin-szulfátot használtunk.

25 Az I. és II. táblázatban található adatokból látható, hogy I általános képletű dimer vinka-alkaloidok jól használhatók különféle daganatos betegségek gyógyítására. A.kísérletek eredményei arról tanúskodnak, hogy e vegyületek jól kimutatható 30 tumorgátló hatással rendelkeznek.

I. táblázat

Az I—1 jelű vegyület daganatgátló hatása

A kezelt és

Kísérleti

A beadás Dózis

Túlélő/

kezeletlen

A betegség típusa

állatfajta

módja (mg/kg)

Hatás

összes

egerek súly-5 napra

egér

változásnak (g) aránya

Leukémia L—1210

Bő D2 F1

intraperito- 5,0

200%

10/10-0,2/+1,6 (e)

(103 sejt)

neális(i.p.) 0,5

118%

(i)

0/10

+ 1,0/+1,6

Leukémia AKR

AKR

i. p. 5,0

147%

1/7-0,9/+1,6

o

w

3.

0,5

109%

0)

1/7

+0,9/+1,6 (e)

Leukémia P-368

b6d2f,

i. p. 5,0

191%

6/7-0.6/-0.6

(103 sejt)

0,5

136%

0)

0/7-1,0/—0,6 (e)

Szarkóma

C57/BI

i. v. 10,0

0,00

3/11

+ 1,6/+2,6

(benzpirén)

(Rho/Ico) 5,0

0,47

9/9

+ 1,5/+2,6 (f)

2,5

0,74

(H)

10/10

+ 1,9/+2,6

Szarkóma 180

i. v. 5,0

0,12

6/10

—0,4/+4,5

2,5

0.41

(ü)

10/10

+3,6/+4,5 (hl

CD,

i. p. 5,0

0,53

6/10

—0,4/+4,5

2,5

0,62

(ii)

10/10

+3,6/+4,5 (h)

(i) = túlélés % (ii) =

T

— arány

(e) 8 nap múltán

C

(f) 15 nap múltán (h) 10 nap múltán

7