177144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés több komponensből álló finomszemcsés keverék előállítására
9 177144 10 lint kapunk, amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett átkristályosítás után 156-157°, Md* = ~22 >5° (c = 1.5, etanol). 9. példa 1 -(3-Karboxi-propionil)-L-prolin 6,7 g (67 mmól) borostyánkősavanhidridet feloldunk 100 ml forró ecetsavban, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ehhez keverés közben hozzáadunk 7,7 g (67 mmól) 1-prolint. Szobahőmérsékleten 20 órát áll, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot háromszor extraháljuk forró etil-acetáttal, és szobahőmérsékletre hűtjük. Az 1 -(3-karboxi-propionil)-L-prolint tartalmazó egyesített extraktumokhoz didklohexil-amint adunk, mire kristályok keletkeznek, amelyeket forró izopropanolból átkristályosítunk. így 11,3 g diciklohexil-ammóniumsót nyerünk, amelynek olvadáspontja (170)—175—177° 10. példa 1 -(3-L-Karboxi-butiril)-L-prolin 154 mmól itakonsavanhidridet feloldunk 100 ml ecetsavban, jeges fürdőben lehűtjük, és keveqük. Ehhez hozzáadjuk 17,7 g Lprolin 110 ml ecetsavval készült oldatát. A jeges fürdőt 5 perc múlva eltávolítjuk, és a reakőióelegyet három napon át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A nyers reakcióelegyet 1 liter acetonitrillel elegyítjük, és az oldatlan zavarosodást kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradék körülbelül 26 g 1 -(3 -karb oxi-3-metilén-propionil)-L-prolint vízből átkristályosítjuk, így 15,3 g (82)-84-85° olvadáspontú anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja négy óra 50°-on történő szárítás után 125—127°. 3 g 1 -(3-karboxi-3-metilén-propionil)-L-prolint feloldunk 50 ml 95%-os etanolban, és 300 mg 10%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá. A szuszpenziót enyhe hidrogén túlnyomás alatt 18 órát keverjük. A katalizátort aktívszén segítségével kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket vízben oldjuk, és liofilizáljuk. A 3 g liofilizált DL-terméket 15 ml acetonitrilben oldjuk, és a két mólekvivalens diciklohexil-amint adunk hozzá. A nyers kristályos terméket 60 ml izopropanolból átkristályosítva 3,17 g anyagot kapunk, amely (183)—187—189°-on olvad. Az 1 -(3-L-karboxi-butiril)-L-piolin-diciklohexü-ammóniumsó 3 g-ját vízben Dowex 50 ioncserélő gyantával kezeljük a szabad l-(3-L-karboxi-butiril)-L-prolin felszabadítása céljából, az oldatot liofiÚ- záljuk, és a liofilizátumot acetonitril-éter elegyből kristályosítjuk, így 691 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja (122)—124—125° 11. példa 1 -(3-D-Karboxi-butiril)-L-prolin A 10. példában a diciklohexil-ammóniumsó izopropanoios átkristályosításából kapott anyalúgokat szárazra párosuk, és acetonitrilből kristályosítva 3,2 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja (155)—160—165°. A só 3 gját 15 ml vízben oldjuk, és 15 ml Dowex 50 ioncserélő gyantát adunk hozzá, hogy a pH 7 alá csökkenjen. Az elegyet 20 ml ugyanilyen gyantával töltött oszlopra töltjük, és vízzel átmossuk. A terméket vízzel eluáljuk, és a pozitív karboxil reakciót adó frakciókat liofilizáljuk, így 1,08 g l-(3-D-karboxi-butíril)-L-prolint kapunk. 12. példa l-(4-Karboxi-3-metil-butiril)-L-prolin (A izomer) 1,28 g 3-metil-glutársavanhidridet és 1,88 g L-prolin-terc-butil-észtert 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban 5 percig keverünk jeges fürdőben. A fürdőt eltávolítjuk, és 3 óráig hagyjuk szobahőmérsékleten reagálni. Kristályos kiválás keletkezik. Hozzáadunk 10 ml étert, és a kristályokat kiszűrjük, így 1,45 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 168—170°. Az így kapott l-(4-karboxi-3-metil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észtert 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk, vízben oldjuk, és liofilezzük. A liofilizett terméket 10 ml vízben oldjuk, és 55 ml Dowex 50 gyantával kezeljük, vízzel eluáljuk. Azokat a pozitív karboxil reakciót adó frakciókat, amelyek nem adják a jellegzetes trifluor-ecetsav színt, összegyűjtjük, és liofilizáljuk. így 1,03 g l-(44carboxi-3-metil-butiril)-L-prolint kapunk. A didklohexil-ammőniumsót a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő, olvadáspontja 170—172°. 13. példa 1 -(4-Karboxi-3-metil-butiril)-L-prolin (B izomer) 1,28 g 3-metil-glutársavanhidridet és 1,88 g L-prolin-terc-butil-észtert 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban jeges fürdőben 5 percig keverünk. A fürdőt eltávolítjuk. 3 óra múlva 10 ml étert adunk hozzá. A kristályosán kivált l-(4-karboxi-3-metil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észtert (A izomer) kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra párosuk. Izopropil-éterben 1,40 g diciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 97-98°. Ezt a sót a szabad savvá alakítjuk etil-acetáttal és 5%-os káliumdiidrogén-szulfát oldattal rázva, 922 mg anyagot kapunk. Az előbbi észtert 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk' állni Vákuumban szárazra pároljuk, vízben oldjuk, és liofilizáljuk. A liofilizált anyagot 10 ml vízben oldjuk, 54 ml Dowex 50 gyantához adjuk, és vízzel eluáljuk. Azokat a pozitív karboxil reakciót adó frakciókat, amelyek nem adják a jellegzetes trifluor-ecetsav színt, összegyűjtjük, és liofilezzük, így 640 mg 1 -(4-karboxi-3 -metil-butiril)-L-prolint (B izomer) kapunk. A diciklohexil-ammóniumsót a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
