177144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés több komponensből álló finomszemcsés keverék előállítására
11 177144 12 2. példában leírt módon készítjük, olvadáspontja 189-191°. 14. példa l-(4-Karboxi4-metil-butiril)-L-prolin a) 4-(Benziloxi-karbonil)-2-metil-vaj sav 14,61 g 2-metü-glutársavat 26 ml acetil-kloriddal 1 órán át melegítünk gőzben, majd vákuumban szárazra pároljuk, és vákuumban kétszer bepároljuk toluollal. A kapott kristályos anyaghoz 12,5 ml benzil-alkoholt adunk, és 1 órát melegítjük gőzben. A 26,5 g nyers 4-(benziloxi-karbonil)-2-metil-vajsavat kloroformmal szilikagél oszlopra mossuk, és ugyanezzel eluáljuk. Az 5. példában leírtak szerint 18 g diciklohexil-ammónium-sót állítunk elő, amelynek olvadáspontja 84—85°. Ezt etil-acetát és 5% kálium-hidrogén-szulfát elegyével 10,2 g szabad savvá alakítjuk. b) 4-Metil-4-(metoxi-karbonil)-vajsav Az a) részben nyert benzilészter 10,2 g-ját 20 ml metanolban oldjuk, és fölös mennyiségű éteres diazo-metánnal reagáltatjuk 1 órát szobahőmérsékleten. Utána vákuumban szárazra párosuk. A 10,7 g metil-észtert 150 ml 95%-os etanolban oldjuk, és 1 g 10%-os palládium szénnel hidrogénezzük 18 órán át. Aktívszénen feszüljük, és a szűrletet vákuumban szárazra párolva 6,8 g 4-metil-4-(metoxi-karbonil)-vaj savat kapunk. c) 1 -(4-Karboxi-4-metil-butiril)-L-prolin A b) pontban kapott redukált termék 6,8 g-ját és 8,0 g L-prolin-terc-butil-észtert. 85 ml diklór-metánban oldunk, és jeges fürdőben keverjük. Hozzáadunk 8,8 g diciklohexil-karbodiimidet. A fürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A diciklohexil-karbamidot kiszűqük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az l-(4- -karboxi-4-metil-butiríl)-L-prolin-terc-butil-észtert etil-acetátban oldjuk, és mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 14,0 g anyagot kapunk. Az így kapott 14,0 g terc-butil-észtert 1 órán át reagáltatjuk 75 ml trifluor-ecetsawal, majd vákuumban szárazra párosuk. A maradékot kétszer éter—hexán eleggyel kezeljük, hogy eltávolítsák a fölös trifluor-ecetsavat, A nyersterméket 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml etil-acetáttal rázzuk. Az etil-acetátos extraktumot mégegyszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal. A vizes fázisokat pH 2-re savanyítjuk tömény sósavoldattal, nátrium-kloriddal telítjük, négyszer extráháljük etil-acetáttal, egyszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A diciklohexil-ammóniumsót éterben készítjük el, és etil-acetátból kristályosítjuk, 9,3 g (120)—132-133° olvadáspontú anyagot kapunk. A sót a szabad savvá, l-(4karboxi-4-metil-butiril)-L-prolinná alakítjuk. A 8,7 g diciklohexil-ammóniumsót 60 ml metanolban oldjuk, és keverés közben 60 ml nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ehhez 100 ml Dowex50 gyantát adunk, hogy a pH savas legyen. Egy 300 ml-es Dowex 50 gyantaoszlopra öntjük, és vízzel eluáljuk. A pozitív karboxü reakciót adó frakciókat egyesítjük, és liofílizáljuk. 4,78 g 1 -(4-karboxi-4-metil-butiril)-L-prolint kapunk. Az előbb felsorolt egyes példákban kapott végtermékek racém formái úgy állíthatók elő, hogy a kiindulási aminosavak L-formái helyett a DL-formákat használjuk. Hasonlóképpen az előbbi példákban kapott végtermékek D-formája úgy állítható elő,-hogy a kiindulási aminosav D-formáját használjuk az L-forma helyett. 15. példa 1000 darab, egyenként 100 mg l-(4-karboxi-2- -metil-butiril)-L-prolint tartalmazó tablettát a következő összetevőkből állítunk elő: l-(4-Karboxi-2-metil-butiril)-L-prolin 100 g Kukoricakeményítő 50 g Zselatin 7,5 g Avieel (mikrokristályos cellulóz) 25 g Magnézium-sztearát 2,5 g Az l-(4-karboxi-2-metil-butiril)-L-prolint és a kukoricakeményítőt összekevegük a zselatin vizes oldatával. Az efegyet megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Az Avicelt majd a magnézium-sztearátot is összekevegük a granulátummal. Utána egy tablettaprésben 1000 darab egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. 16. példa 1000 darab egyenként 200 mg l-(3-karboxi-2- -metil-propionil)-L-prolint tartalmazó tablettát a következő összetevőkből állítunk elő: 1 -(3-Karboxi-2 -metil-propionil)-L-prolin 200 g Laktóz 100 g Avieel 150 g Kukoricakeményítő 50 g Magnézium-sztearát 5 g Az 1 -(3 -karboxi-2 -metil-propionil)-L-prolint, laktózt és Avicelt összekevegük, majd hozzákevegük a kukoricakeményítőt. Magnézium-sztearátot adunk hozzá. A száraz keveréket egy tablettaprésen 1000 darab 505 mg-os tablettává préseljük, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat Methocel E 15 (metil-cellulóz) oldáttal vonjuk be, amelyben színezékként No 6 sárgát tartalmazó lakk van. 5 10 15 20 25 30 35 40 45. 50 55 60 65 6
