177143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8-acetil-ergolin-származékok előállítására
3 177143 4 metánnal reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű diazoketont — ahol a képletben Rí és R2 jelentése a megadott - brómhidrogénnel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek patkányo- 5 kon erős antiprolaktin hatékonysággal, kutyákon pedig csekély hánytató hatással rendelkeznek. A prolaktint tekintik az egyetlen olyan hipofízishormonnak, amely részt vesz a patkányok első vemhességi szakaszának fenntartásában. 10 Az antiprolaktin hatás meghatározásához a nidációgátlás tesztjét [M.C. Shelesnyak, Amer. J. Physiol., 180, 47 (1955)] végeztük el patkányokon. A nidációgátlás az ergolin-származékoknál valószínűleg kölcsönhatásban áll a prolaktingátló 15 képességgel [K. Rezabek és munkatársai, J. Pharm. Sei. 64, 1045 (1976)]. A Sprague Dowley törzsbe tartozó felnőtt nősténypatkányokat a ciklusuk középső szakaszában szaporodóképes hímpatkányokkal pároztattuk,'20 és másnap reggel megvizsgáltuk a nőstény állatok hüvelyváladékát. A hímivarsqtek jelenlétét a megtermékenyítés bizonyítékának és a vemhesség bekövetkezésének (l.nap) tekintettük. A vizsgálni kívánt vegyületeket a 3. napon ad- 25 tűk be orálisan vagy szubkután a 6—8 patkányból álló csoportoknak. A 14. napon az állatokat leöltük, és megvizsgáltuk, találhatók-e a méhben implantációs helyek. Az implantációs helyek hiányát tekintettük 3g a vegyületek hatékonysága kritériumának. Az ED50 -értékek meghatározásához különböző dózisokban adtuk be az állatoknak a vegyületeket. összehasonlító anyagként 2-bróm-aergokriptint alkalmaztunk, amelynek mind a nidációgátló hatása 35 [E. Flückiger és H. R. Wagner, Experientia, 24, 1130 (1968)], mind pedig az antiprolaktin hatása [C. L. Brooks és C.W. Welsch, Proc. Soc., Exp. Biol. Med., 146, 863 (1974)] ismert. A vegyületek hánytató hatását a következőkép- 40 pen vizsgáltuk. 15—20 kg közötti testsúlyú kan tacskó kutyáknak intravénásán adtuk be a vegyületeket, és 1 órán át figyeltük az állatokat. Az ED50 -értékek meghatározásához dózisonként 5—6 állatot használtunk fel. 45 A farmakológiai vizsgálatokkal kapott eredményeket az I—III. táblázat tartalmazza. Az I. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti új ergolin-származékok, szubkután beadás esetén, egyes esetekben kétszer olyan hatékony nidá- 50 ciógátló hatásúak, mint a 2-bróm-aergokriptin. Orális kezelés esetén (II. táblázat) az új vegyületeket hatékonysága 4-16-szorosa a 2-bróm-a-ergokriptin hatékonyságának. A III. táblázatból jól látható, hogy az új ergo- 55 lin-származékok kutyán 3—6-szor kevésbé hánytató hatásúak a 2-bróm-a-ergokriptinnél. Ennek következtében igen kedvező az új vegyületek hatékonyságának és elviselhetőségének aránya. A fentebb ismertetett farmakológiai eredmények 60 alapján valószínű, hogy az új vegyületek a gyógyászat több területén is előnyösen alkalmazhatók, ahol a 2-bróm-a-ergokriptin használható: így például a gyermekágyi tejkiválasztás és a nem-gyermekágyi tqcsurgás gátlására, a hiperprolaktinémia 65 miatti terméketlenség, a Parkinson-kór vagy az akromegália kezelésére. A vizsgálati eredményeket a következő táblázatokban tüntetjük fel: I. táblázat Nidációgátlás patkányokon (szubkután beadás esetén) Vegyidet neve EDjo (mg/kg) szubkután 6-metil-8-(hidroxi-acetü)-ergolin 8-(pivalodoxi-acetü)-6-metü-0,5-ergolin 8-(kaproiloxi-acetil)-6-metil-1-ergolin 8-(benzoiloxi-acetil)-6-metil-1-ergolin 1 8-(njkotinoiloxi-acetil)-6-rmetil-ergolin 6-metil-8-(5 ’-bróm-nikotinoil-1 oxi-acetil)-ergolin 8-(izonikotinoiloxi-acetil)-6-0,5-metil-ergolin 2 8-(2 ’,6’-dimetoxi-benzoiloxi-acetil)-6-metil-ergolin 6-metil-8-(4’-metil-piperazino-1-acetil)-ergolin 6-metil-8-(piperidino-acetil)-1-ergolin 1 2-bróm-a-ergokriptin 1 II. táblázat Nidációgátlás patkányokon (orális beadás esetén) Vegyidet neve ED50 (mg/kg) p. 0 . 6-metil-8-(hidroxi-acetü)ergolin 8-(pivaloÜoxi-acetil)-6-metd-0,5-ergolin 8-(kaproÜoxi-acetil)-6-metü-0,5-ergolin 8-(benzoiloxi-acetil)-6-metü-0,5-ergolin 8-(nikotinoiloxi-acetil)-6-0,5-metiï-ergolin 6-metil-8-(5 ’-bróm-nikotionü-1 oxi-acetil)-ergolin 8-(izonikotinofloxi-acetü)-6-0,5-metilergolin 8-(2 ’,6’-dimetoxi-benzoiloxi-2-acetil)-6-metüergolin 6-metil-8-(piperidino-acetil)-0,5 ergolin 6-metü-8-(4’-metü-piperazino-0,5 -acetÜ)eigolin 1 2-bróm-aergokriptin 8 2
