177133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és helyzetben alfa-aminooxisavat tartalmazó angiotenzin-II-antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177133 À SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1977. VII. 18. (Rí—640) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. I. 28. Megjelent: 1982.,VII. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Nyéki Györgyné okleveles vegyész 20%, dr. Kisfaludy Lajos okleveles vegyész- Richter Gedeon Vegyészeti Gyár mérnök 20%, Szirmai Lászlóné okleveles vegyész 10%, dr. Kárpáti Egon orvos Rt., Budapest 20%, dr. Gidai Katalin gyógyszerész 20%, dr. Szporny László orvos 10%, Budapest Eljárás 1-es helyzetben a-aminooxisavat tartalmazó, angiotenzin-II-antagonista hatású angiotenzin-Il analógok eló'állítására 1 A találmány tárgyát az X-Arg—Val-Tyr—lie—His—Pro—Y I általános képletű angiotenzin-II-antagonista hatású 5 új peptidek, azok előállítási eljárása, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, ahol a képletben X valamely a-helyzetben aminooxicsoportot tártál- 10 mazó 1—5 szénatomos alkánkarbonsav gyökét, előnyösen aminooxiacetil- vagy a-aminooxipropionil-csoportot és Y L-leucil- vagy L-izoleucil-csoportot jelent. 15 A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti peptideknek savakkal képezett addíciós sóinak az előállítása is. Az angiotenzin-II vémyomásemelő hatású oktapeptid, amely a szervezetben oly módon keletke- 20 zik, hogy a máj által termelt a-globulinból a veséből felszabaduló enzim, a renin egy angiotenzin-I-nek nevezett dekapeptidet állít elő, és ez a szervezetben angiotenzin-II-vé alakul. 1970-ben írták le az első angiotenzin-II analó- 25 got, mely mind in vivo, mind in vitro körülmények között az angiotenzin-II specifikus kompetitiv inhibitoraként viselkedett [G. R. Marshall és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sd. USA 67, 1624 (1970), P. A. Khairralah és munkatársai: J. Med. 30 2 Chem. 13, 181 (1970)] Ez a megfigyelés széles körű érdeklődést váltott ki és számos kutató-helyet ösztönzött olyan új antagonista hatású angiotenzin-II analógok szintézisére és vizsgálatára, amelyek alkalmasak renin-függő hipertenziók diagnosztizálására és esetleges terápiás kezelésére. Mindjárt a kutatás kezdetén kiderült, hogy erre a célra azok az analógok felelnek meg legjobban, amelyekben a 8-as helyzetű Ph-t valamilyen alifás oldalláncú aminosawal helyettesítik az angiotenzin-II molekulában. Ez ugyanis az agonista hatás gyakorlati megszűntét jelenti jelentős antagonista hatás mellett [D. Gagnon és munkatársai: Br. J. Pharmacol. A3, 409 (1971), D. T. Pals és munkatársai: Circ. Rés., 29, 664 (1971)]. Az antagonista hatás nagymértékben fokozható, ha a 8-as pozíció fenti módosításai mellett az 1-es helyzetű Asp helyett Sar-t építenek a molekulába [D. T. Pals és munkatársai: Circ. Rés. 29, 673. (1971)]. Az így előállított (Sár1, Alas)-angiotenzin-II analóg a későbbiek során Saralasin néven forgalomba is került. Előnyös tulajdonságait az in vivo bekövetkező enzimatikus lebomlás csökkenésével és a receptor sejtekhez való nagy affinitásával magyarázzák. Az elvégzett klinikai vizsgálatok [H. R. Brunner és munkatársai: Lancet 1045 (1973), A. J. M. Donker és munkatársai: Lancet 1535 (1974), T. Ogihara és munkatársai: Lancet, 21941974), J. H. Laragh és munkatársai: New Engk7 J. Med. 292, 695 (1975), W. A. Pettinger ésmunkatársai: New 177133
