177107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású új 1- fenil-etanolamin-származékok előállítására
9 177107 10 oldatot szüljük és a szűrletet kb. 200 ml-re bepároljuk. 8,0 g (58%) 4-amíno-3,5-diklór-fenü-glioxál-hidrátot kapunk. Op.: 95-98 °C. 3. példa 2,42 g 1,1 -dimetü-2-(2-fenilacetamido)-etilamin-hidroklorid, 1,4 ml trietilamin és 50 ml kloroform elegyét 5 percen át keveijük. Ezután 1,42 g 4-amino-3,5-diklór-a-bróm-acetofenont adunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 16 órán át keveijük, bepároljuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot fölös mennyiségű 10 súly/tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott a-[l,l-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-4-amino-3,5-diklór-acetofenont további tisztítás nélkül 20 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldathoz 0,5 g nátriumbórhidrid és 2 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd tömény sósavval pH-2—3 értékre savanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó oldatot vízzel hígítjuk, majd 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist vizes ammóniumhidroxid-oldattal (fajsúly 0,88) pH= 12—13 értékre lúgosítjuk, majd 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)etüaminoj-etanolt kapunk (3. példa). A lassan kristályosodó olaj szilárd szabad bázissá alakul (0,8 g, 39%). Op.: 96—98 °C. A termáiét oly módon tisztítjuk, hogy az 1. példában leírt módon dihidrokloriddá alakítjuk, majd a bázist a sósavas só vizes oldatának meglúgosításával felszabadítjuk és oldószeres extrakciónak vetjük alá. A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-3,5- -diklór-a-bróm-acetofenont a következőképpen állítjuk elő: 21,1 g 4-amino-3,5-diklór-acetofenon és 300 ml kloroform oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egyidejűleg 16,5 g bróm és 20 ml kloroform oldatát és 20 ml vízmentes etanolt csepegtetünk be. Az adagolás befejezése után az oldatot visszafolyató hűtő alatt 15 percen át forraljuk, majd a nyitott lombik melegítésével kb. 50 ml-re bepároljuk. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük. Kristályos szilárd anyag alakjában 19,5 g (66%) 4-amino-3,5-diklór-a-bróm-acetofenont kapunk. Op.: 150—152°C. 4 4. példa 0,85 g 4-amino-3,5-diklór-a-bróm-acetofénon és 25 ml dioxán oldatához 1,61 g N-benzil-N’-(fenüacetil)-etiléndiamint adunk és az oldatot 16 órán át keveijük. Az oldatot 50 ml éterrel hígítjuk, egymásután 2 x 50 ml 10 súly/tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, 2x50 ml vízzel és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában a-{N-benzü-2-(2-fenüacetamido)-etU- aminoJ-4-amino- 3,5-diklőr-acetofenont kapunk. A fenti maradékot 25 ml metanolban oldjuk, majd erőteljes keverés közben 0,25 g nátriumbórhidrid és 2 ml víz oldatát adjuk hozzá. A képződő oldatot 2 órán át keveijük, mqd a pH-t tömény sósav hozzáadásával 2-3 értékre állítjuk be. Az elegyet bepároljuk és a szilárd terméket 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 100 ml éterrel extraháljuk és az extraktumot elöntjük. A vizes réteget vizes ammóniumhidroxid-oldattal (faj súly 0,88) meglúgosítjuk, majd ismét 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 1 -(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[N-benzil-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanolt kapunk. Az ily módon nyert olajat 50 ml etanolban oldjuk és 50 mg 30 súly%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. Féligszilárd anyag alakjában l-(4-amíno-3,5-diklór-fenil)-2- [2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanolt kapunk hidrokloridja alakjában (0,54 g, 43%, op.: 118-120 °C). E maradékot 5 ml propan-2-olban oldjuk, vízmentes éteres sósavval pH = 2—3 értékre savanyítjuk, majd a hidrokloridot fölös mennyiségű éter hozzáadásával kicsapjuk. Az N-benzil-N’-(fenilacetil)-etiléndiamin előállítása; 100 g (0,61 mól) fenilecetsav-etilészter és 120 ml (1,86 mól) etiléndiamin elegyét gőzfürdőn 4 napon át melegítjük. Az etiléndiamin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml vízben oldjuk és a jelenlevő oldhatatlan anyagot szűqük. A szűrletet bepároljuk. 96,8 g nyers N-(2-fenil-acetil)-etiléndiamint kapunk, melyet tisztítás nélkül alakítunk tovább. 67,5 g (0,637 mól) benzaldehidet 113,5 g (0,637 mól) N-(2-fenil-acetil)-etiléndiamin oldatához adunk és az elegyet 18 órán át keveijük. Ezután 24,2 g nátriumbórhidridet adunk hozzá részletekben és a reakcióelegyet további 1,5 órán át keveijük. A fölös mennyiségű nátriumbórhidrid megbontása céljából ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 n vizes nátriumhídroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3x500 ml etüacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 300 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és leszűrjük. Az etilacetátos szűrletet sósav-gáz átbuborékoltatásával pH 2-3 értékre savanyítjuk. Az elegyet 0°C-on 4 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. 46,2 g N-benzil-N’-(fenilacetil)-etiléndiamin-hidrokloridot kapunk. Op.: 183-185 °C. A szabad bázis felszabadítása céljából 15 g hidrokloridot 150 ml vízben oldunk és az oldatot szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A vizes elegyet 3 x 100 ml etüacetáttal extraháljuk és az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Lassan kristályosodó olaj alakjában 13,0 g N-benzü-N’-(fenüacetü)-etüéndiamint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
