177098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidil ng-karboxi-L-arginin-aldehid-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTARS AS AG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 177098 0 Bejelentés napja: 1979. I. 04. (GO-1435) Nemzetközi osztályosát: C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981.1. 28. Megjelent: 1982. VI. 30. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Bajusz Sándor okleveles tanár, Széli Györgyné okleveles vegyész, dr. Barabás Gyógyszerkutató Intézet, Budapest, Éva okleveles vegyész, dr. Bagdy Dániel orvos, Budapest, Eljárás új peptidil-NG-karboxi-L-arginin-aldehid-származékok előállítására 1 2 A találmány az I általános képletű, új peptidil-NG-karboxi-L-arginin-aldehid-származékok, továbbá azok gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik — ahol X jelentése hidrogénatom, benzoil- vagy terc-butiloxikarbonil-csoport, Y jelentése D-fenilalanin-, /3-fenil-D-tejsav- vagy D- allo-izoleucin-csoport és Pro jelentése L-prolin-csoport. Ismert, hogy alkalmas szerkezetű peptid-aldehidek gátolni képesek szerin-, illetve cisztein-enzimek proteolitikus reakcióit. Az enzimgátlást azzal magyarázzák, hogy a peptidaldehidek aldehid-csoportja ad- IS dicionálja az enzim reaktív hidroxi-, illetve merkapto-csoportját és az így keletkezett hemiacetál az enzim-szubsztrát kölcsönhatásnál képződő tetrahedrális átmeneti komplex „nem-produktív” analógjaként viselkedik [Westerik és Wolfenden: J. Bioi. 20 Chenu, 8195 (1972)]. A vegyiiletcsoport első képviselői a természetes eredetű leupeptinek voltak, az acetil-, és propionil-L-leucil-L-leucil-arginin-aldehid-klórhidrát, amelyek a plazmái, tripszin és papain gátlására alkalmasak [Kawamura és munkatársai: 25 Chem. Pharm. Bull., 17, 1902 (1969), H. Umezawa: Enzyme inhibitors of microbial origin, University Park Press, Baltimore-London-Tokyo, 1972, 17—29. oldal]. Más peptidil-arginin-aldehidek, pl. a benzoil-D-allo-izole ucil-L-prolil-L-aiginin- aldehid-p-toluol- 30 szulfonát és a D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-acetát jelentős anititrombin-hatással rendelkeznek (169 870 sz. magyar szabadalmi leírás). A leupeptinek NMR vizsgálata alapján feltételez- 5 ték, hogy az acil-arginin-aldehid-klórhidrátok változó összetételű elegyek [Maeda és munkatársai: J. Antibiotics (Tokyo), 24, 402 (1971), Kawamura és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 17, 1902 (1969)], az acil-arginin-aldehid-klórhidrát mellett a másik két 10 komponens a megfelelő aldehid-hidrát, valamint a gyűrűs karbinol-amin-származék. A komponensek közül az aldehid-hidrát közvetlenül nem vehet részt az enzimgátláshoz vezető hemiacetál képzésben [Westerik és Wolfenden: J. Bioi. Chem., 247, 8195 (1972)], Éppen ezzel, azaz az aldehid-hidrát bizonytalan illetve eltérő mértékű kialakulásával értelmezhető azon újabb megfigyelésünk, hogy a fenti szintetikus termékek enzimgátló hatása pl. a D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-acetát vagy -klórhidrát antitrombin-aktiviíása változó, valamint az, hogy e vegyületek hatékonysága oldatban [pl. trisz-(hidroximetil)-metilamin-klórhidrát, azaz TRIS • HCl pufferben, pH = 7,4] való állás közben csökken. A találmány célja új, az ismertektől eltérően állandó és/vagy nagyobb enzimgátló hatással rendelkező peptidil-arginin-aldehid-származékok előállítása. Azt találtuk, hogy az arginin-oldallánc omega-nitrogénatongán (a továbbiakban N° -vei jelöljük) karboxil-csoportot tartalmazó peptidil-arginin-aldehid-származékok enzimgátló hatása meglepő módon 177098
