177060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-aporfin-származékok O-metilezésére
3 177060 4 Mivel olyan metilezőszerek, amelyek semleges közegben és nagyüzemi méretekben is felhasználhatók, mindeddig nem ismeretesek, ezért megfelelően metilezett aporfin vegyületek gazdaságos kitermelésben eddig nem álltak rendelkezésre. Meglepő módon, kísérleteink során azt találtuk, hogy a trimetil-fenilammónium-bázisok az aporfinoknak igen jó O-alkilezőszerei, és annak ellenére, hogy ezek erősen lúgos kémhatásűak, mégsem okozzák az aporfin rendszer felhasadását. Jelentős mellékreakciók nélkül ezekkel az alkilezőszerekkel a megfelelő O-metilezett aporfín-származékok jó kitermelésben nyerhetők. Általánosan ismert, hogy a trimetil-fenilammóniumetilátot fel lehet használni a morfin metilezésére [Bull. Soc. Çhim., 39, 305 (1926)]. Azonban már többször rámutattak arra, hogy a morfin és az aporfin gyűrűrendszer, különösen bázikus reakciókörülmények között, eltérő módon viselkedik. Mivel a morfin gyűrű-rendszer esetében magának a hexahidropirimidin-gyűrűnek a felhasadása még nem eredményez egy komplett aromás fenantrén gyűrű-rendszerré való direkt átalakulást, ebben az esetben hiányzik az az erős hajlam a gyűrű-felhasadási reakcióra, amely az aporfinok esetében olyan jellegzetes. Következésképpen a morfin alkaloidák, ellentétben az aporfin vegyületekkel, alkálikus metilezési körülményekre nem érzékenyek. A trimetil-fenilammónium-bázisok erősen bázikus természete miatt valószínűnek tartottuk, hogy ezek az aporfin gyűrű-rendszert, a tetrahidropiridin-gyűrű felhasításával, az energiában gazdagabb, egy síkban fekvő és teljesen aromás fenantrén gyűrű-rendszerré átalakítják. Tehát ezeket a vegyületeket teljesen alkalmatlannak tartottuk volna arra, hogy az aporfin származékok O-metilezésére felhasználjuk. Ez az előzetes feltételezés is oka annak, hogy az utóbbi időkig inkább az előnytelen diazometán (lásd. 2 337 507 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás) került alkalmazásra. A jelen találmány tárgya tehát eljárás hidroxiaporfinok O-metilezésére, és a találmány értelmében úgy járunk el, hogy az I általános képletű vegyületek fenolos hidroxicsoportjait, ahol R1 -R7 csoportok közül legalább egy jelentése hidroxilcsoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, vagy olyan szubsztituens, mely az adott reakciókörülmények között inert, és R8 jelentése egy rövidszénláncú alkilcsoport, egy inert oldószerben, valamely II általános képletű vegyüiettel reagáltatjuk, mely általános képletben X" jelentése egy hidroxilcsoport, vagy egy rövidszénláncú alkoxicsoport, ezután a reakcióterméket izoláljuk, és ha kívánatos, egy gyógyászati célra alkalmas sóvá átalakítjuk. A találmány egyik előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy az I’ általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjait, ahol R8 jelentése egy max. 5 szénatomos, előnyösen max. 3 szénatomos alkilcsoport és R2’,R3’,R5’ és/vagy R6’ csoportok közül legalább egy csoport jelentése hidroxilcsoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, vagy olyan szubsztituens, amely az adott reakciókörülmények között inert, vagy R2 ’ és R3 ’, vagy Rs ’ és R6 ’ közül kettő együtt is alkothat egy metiléndioxicsoportot, ' valamely II általános képletű vegyüiettel O-metilezzük, majd a reakcióterméket izoláljuk, és ha kívánatos, egy gyógyászati célra alkalmas sóvá átalakítjuk. A jelen találmány szerinti O-metilezési eljárás a savas, azaz a fenolos hidroxilcsoportokra specifikus, és a nem-aromás gyűrűn levő hidroxilcsoportok az eljárás során nem metileződnek. A többi esetleg jelenlevő szubsztituens ezáltal egyáltalán nem játszik szerepet, vagy legtöbb esetben csak alárendelt szerepet, bár természetesen szterikus faktorokat és különösen a szóban forgó csoportok koncentráció értékét bizonyos körülmények között figyelembe kell venni, mivel ezek a reakcióidőre és a kitermelésre negatív hatással lehetnek. Az inert szubsztituensek lehetnek például max. 5 szénatomos és előnyösen max. 3 szénatomos alkoxícsoportok, ariloxicsoportok, mint például olyan fenoxicsoportok, melyek adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportokkal szubsztituáltak, vagy aralkoxicsoportok, mint például benziloxicsoportok. Egyes helyek adott esetben halogénatommal, mint például klór- vagy brómatommal vannak szubsztituálva. Továbbá két szomszédos helyen egy metiléndioxicsoport is lehetséges. A leggyakrabban előforduló szubsztituensek a metoxi- és metiléndioxicsoportok és a klóratomok. A nitrogénatom általában metil-szubsztituált (R8), de a szubsztituensek lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú homológok is, például etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, vagy n-pentil-csoportok, alkilcsoportok, melyek előnyösen max. 3 szénatomot tartalmaznak. Az alábbi 1. táblázat olyan ismert aporfin-származékok nevét tartalmazza, melyek fenolos hidroxilcsoportjai a találmány szerinti eljárással metilezhetők: 1. l-Hidroxi-2,9,10-trimetoxiaporfin (thaliporfin) 2. 1,9-Dihidroxi-2,10-dimetoxiaporfin (isoboldin) 3. 1 -Hidroxi-2,10,11 -trimetoxiaporfin (corydin) 4. 1,1 l-Dihidroxi-2,10-dimetoxiaporfin (corytuberín) 5. 1 -Hidroxi-2,11 -dimetoxiaporfm (isothebaine) 6. 1 -Hidroxi-2-metoxi-9,10-metiléndioxiaporfin 7. 1,10-Dihidroxi-2,9-dimetoxiaporfin 8. l-Hidroxi-2-metoxiaporfin (O-demetilnuciferin) 9. l,10-Dihidroxi-2-metoxiaporfin (apoglaziovin) 10. 1 -Hidroxi-2,10-dimetoxi-9-(3 ’,4’--dimetoxi)-fenoxiaporfin (ld. 2 337 507 számú Német Szövetségi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
