177041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített-daunomicin-származékok előállítására
3 177041 4 A (III) általános képletű vegyület és a 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4- O-trifluoracetil-alfa-L■lixopiranozil-klorid reakciójánál kondenzálószerként valamely ezüstsót, például trifluormetán-szulfonsav-ezüstsót alkalmazunk, s a kondenzálást célszerűen szobahőmérsékleten, vízmentes diklórmetánban végezzük, általában 1 órás reakcióidővel. A metanolos kezelést katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, általában szobahőmérsékleten, ahol a reakció 2 óra alatt lejátszódik. Katalizátorként előnyösen trietilamint alkalmazunk. A nitrogénatomhoz kapcsolódó trifluoracetil-csoportot célszerűen 0,15 N vizes nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáljuk. Az (I) általános képletű bázist kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Célszerűen a hidrokloridot állítjuk elő- . Az (I) általános képletű vegyületek antimitotikus hatásúak, és daganatos megbetegedések kezelésénél alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 06.07 »O11 -Trietoxi-karbonil-daunomicinon 10 g daunomicinon 50 ml piridinnel készített oldatához keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 20 ml klórhangyasav-etilésztert. 1 óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 1 N sósavval semlegesítjük. A csapadékot szüljük, kloroformban oldjuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. 13 g 06.07 »O11 -trietoxi-karbonil-daunomicinont kapunk. PMR spektrum: (deuterokloroform) S-értékek: 1,45 [triplett, 3 CH3-C(H2)], 2,33 (szingulett, CH3-CO), 3,90 (szingulett, CH30), 4,40 [kvartett, 3 CH2-C(H3)-], 6,15 (multiplet!, C-7-H), 7,03-7,76 (multiplett, aromás protonok). Olvadáspont: 115-118 °C. 2. példa 4-Demetoxi-4-hidroxi-06,07,0*1 -trietoxi-karbonil-daunomicinon 10 10 g O^O’jO11 -trietoxi-karbonil-daunomicinon 500 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 2 óra alatt hozzáadunk 20 g alumíniumbromidot, miközben erőteljes öblítést alkalmazunk. További 1 óra elteltével a reakcióelegyet 80 g oxálsav 1 liter vízzel készített oldatába öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva. 6 g 4-demetoxi-4- -hidroxi-06,07,0*1 -trietoxi-karbonil-daunomidnont kapunk. PMR spektrum: (deuterokloroform) ő-értékek: 1.16—1,76 [multiplett, 3 CH3—C(H2)], 2,40 (szingulett, CH3CO), 3,86-4,66 [multiplett, 3-0-CH2-C(H3)-], 6,16 (multiplett, C-7-H), 7,0-7,8 (multiplett, aromás protonok), 12,20 (szingulett, fenolos —OH). Olvadáspont: 102—105 °C 3. példa 4-Demetoxi-4-etoxi-06,07,0*1 -trietoxi-karbonil-daunomicinon 5 g 4-demetoxi-4-hidroxi-06,07 jO11 -trietoxi-karbonil-daunomicinon 200 ml diklórmetánnal készített oldatát 8 ml etiljodiddal és 4 g ezüstoxiddal kezeljük, és a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot benzolból kristályosítjuk. 4,5 g 4-demetoxi-4-etoxi-06,07 ,0*1 - -trietoxi-karbonil-daunomicinont kapunk. PMR spektrum: (deuterokloroform) S-értékek: 1,20-1,80 [multiplett, 4 CH3-C(H2)], 2,38 (szingulett, CH3—CO), 3,86-4,66 [multiplett, 4—CH2—C(H3)], 6,20 (multiplett, C—7—H), 7,0—7,8 (multiplett, aromás protonok). 4. példa 4-Demetoxi-4-etoxi-7-0-etoxi-karbonil-daunomicinon 5 g 4-demetoxi-4-etoxi-06,07,011-trietoxi-karbonil-daunomicinont 30 ml métanolos 0,5 M morfolin-oldattal kezelünk szobahőmérsékleten 3 órán át. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, vizes oxálsav-oldattal, majd pedig desztillált vízzel mossuk. A kloroformot lepároljuk, a kristályos maradékot dietiléterben felvesszük, és szűrjük. 3 g 4-demetoxi-4-etoxi-7 -O-etoxi-karbonil-daunomicinont kapunk. PMR spektrum: (deuterokloroform) S-értékek: 1,36 és 1,60 [két triplett, 2 CH3-C(H2)-], 2,43 (szingulett, CH3-CO-), 4,26 [kvartett, 2 CH2-C(H3)-], 6,30 (multiplett, C—7-H), 7,13—8,03 (multiplett, aromás protonok), 13,10 és 13,75 (két szingulett, 2 fenolos hidroxil-csoport). 5. példa 4-Demetoxi-4-etoxi-daunomicinon 1 g 4-demetoxi-4-etoxi-7-0-etoxi-karbonil-daunomicinon 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához 100 ml 0,05 N vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten, keverés közben. Az elegyet ezután vizes oxálsav-oldattal megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
