177041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített-daunomicin-származékok előállítására

5

177041

6

vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és aceton 95 :5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 0,6 g 4-demetoxi-4- •etoxi-daunomicinont kapunk.

PMR spektrum: (deuterokloroform) 6-értékek:

1,53 [triple«, CH3-C(H2)-],

2,43 (szingulett, CH3-CO—),

4,20 [kvartett, CH2-C(H3)],

5,08 (széles szingulett, C—7—H),

7,03—7,93 (multiple«, aromás protonok),

12,86 és 13,56 (két szingulett, fenolos hidroxil-csoportok).

6. példa

4-Demetoxi-4-etoxi-N-trifluoracetil-daunomicin

1,5 g 4-demetoxi-4-etoxi-daunomicinon és' 1,25 g 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0-triíluoracetilalfa-L-lixopiranozil-klorid 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 0,95 g trifluormetil-szulfonsav-ezüstsó vízmentes dietiléterrel készített oldatát szobahőmérsékleten. 1 óra elteltével a reakcióeíegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 1 csepp trietilamint tartalmazó metanolban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél töltet, eluálószer: kloroform és aceton 95 :5 térfogatarányú elegye). 0,9 g 4-demetoxi-4-etoxi-N-trifluoracetil-daunomicint kapunk.

PMR spektrum: (deuterokloroform) 5-értékek:

1,59 [triple«, CH3-C(H2)-],

2,43 (szingulett, CH20),

5,18 (multiple«, C—7—H),

5,50 (multiple«, C-l’-H),

7,1—8,05 (multiple«, aromás protonok),

13,23 és 14,06 (két szingulett, két fenolos hidroxil-csoport).

7. példa

4-Demetoxi-4-etoxi-daunomicin-hidroklorÍd

0,5 g 4-demetoxi-4-etoxi-N-trifluoracetil-daunomicint 30 ml 0,15 N vizes nátriumhidroxid-oldatban oldunk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, Oxálsawal megsavanyítjuk, és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal gyorsan semlegesítjük. A terméket vízzel extraháljuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, 'és ekvimoláris mennyiségű sósav metanolos oldatával kezeljük. Dietiléter hozzáadásával 0,35 g 4-demetoxi-4-etoxi-daunomicin-hidroklorid válik ki, amelyet szűréssel különítünk el. Az azonosítást vékonyréteg-kromatográfiával Kiesel-gél F 254 (Merck) lemezeken végeztük. Az alkalmazott oldószer-rendszer CHC13(CH30H)H20 (130 : 60 :10) és Rf = 0,50.

8. példa

4-Demetoxi-4-izopropiloxi-06 ,07,0* x -trietoxi-karbonil-daunomicinon 5

7 g 4-demetoxi-4-hidroxi-06,07 * *,0* 1 -trietoxi-karbonil-daunomicinon 200 ml kloroformmal készített oldatát 10 ml izopropiljodiddal és 6 g ezüstoxiddal kezeljük, és a reakcióeíegyet 4 órán át forraljuk 10 visszafolyató hűtő alatt. Szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. 5 g 4-demetoxi-4-izopropiloxi-O^O’jO1 Mrietoxi-karbonil- daunomicinont kapunk.

15 PMR spektrum: (deuterokloroform) ő-értékek:

1.1- 1,7 [multiple«, CH3-C(H2)- és (CH3)2-C(HH, 2,32 (szingulett, CH3CO-),

4.1- 4,6 [multiple«, CH2-C(H3)-j,

20 6,25 (széles szingulett, C-7-H),

7,15—7,9 (multiple«, 3 aromás proton).

Az olvadáspont: 96—99 °C.

25 9. példa

4-Demetoxi-4-izopropiloxi-7-0-etoxi-karbonil-daunomicinon

30 5 g 4-demetoxi-4-izopropiloxi-06,07,011-triet-oxi-karbonil-daunomicinon 200 ml diídórmetánnal készített oldatát 30 ml diklórmetános 0,5 M morfolin-oldattal kezeljük 3 órán át, szobahőmérsékleten, keverés közben. Az elegyet ezután vizes oxálsav-ol-35 dattal megsavanyítjuk, diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterből kristályosítjuk. 2,8 g 4 -de me toxi-4-izopropiloxi-7 -O-etoxi-karbonil-daunomicinont kapunk. Az olvadáspont: 191—195 °C.

40

10. példa

45 4-Demetoxi-4-izopropiloxi-daunomicinon

1 g 4-demetoxi-4-izopropiloxi-daunomicinon 20 ml acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 100 ml 0,05 M vizes nát- 50 riumhidroxid-oldatot, keverés közben. A reakdóelegyet vizes oxálsav-oldattal megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél töltet, eluálószer kloro- 55 form és aceton 95 :5 arányú elegye). 0,5 g 4-demetoxi-4-izopropiloxi-daunomicinont kapunk.

PMR spektrum: (deuterokloroform) Ő-értékek:

1,37 [dublett, (CH3)2=C(H)-],

2,25 (szingulett, CH3CO),

60 4,67 [multiple«, -O-CH^CH^ ],

5,20 (széles szingulett, C-7—H),

7,1-8,0 (multiple«, 3 aromás proton),

12,95 és 13,85 (két szingule«, fenolos hidroxil-csoportok).

65 Az olvadáspont: 180-182 °C.

3