176956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-transz- 1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-fenil-2H-pirido [4,3-b] indol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
176956 használt gyógyhatású vegyületek közé tartozik a klórpromazin /M.I. 9, 2175/ és a rokon fenotiazinok, a haloperidol /M.I. 9, 4450/ es a rokon butirofenonok, a rezerpin /M.I. 9, 7937/ és”a rokon alkaloidok, a benzkvinimid, /M.I. 9? 1133/ tfetrabenazin /M.I. 9, 8899/ valamint más benzokvinolizinek és a klórprotixenek /M.I. 9, 2178/, ahol a zárójelekben a Merck Index 9. kiadásának megfelelő sorszámai szerepelnek. Valamennyi felsorolt vegyület mellék-hatásokat mutat, és ez a tény jelentősen korlátozza felhasználhatóságukat. A fenotiazinok rendellenes vérösszetételt, sárgaságot, bőrreakciókat, Parkinson-kórt, mozgászavart és skatiziát okozhatnak. Előidézhetnek ezen kivül ájulást, erős szivdobogás t, orr eldugulást, száj kiszáradást, székrekedést és az ejakuláció gátlását. További mellékhatások tulajdonithatók a rezerpinnek és rokon vegyületeinek. Ezek közé tartozik például a depresszió, alacsony szivfrekvencia, erős nyálfolyás, kipirulás, émelygés és hasmenés ., Égető szükség van tehát olyan pszihoterápiás szerekre, amelyek hatásosak és ugyanakkor kevesebb mellékhatást mutatnak, mint a manapság használatos gyógyszerek. Szükség van olyan gyógyszerekre, amelyek hatásmechanizmusa különbözik a jelenleg használt szerekétől, mivel egyik ismert szer sem teljesen hatásos. A találmány szerinti eljárással eloallitott vegyületek pszihiátriai rendellenességek kezelésére használhatók. Különösen alkalmasak skizofrénia gyógykezelésére. Az alkalmazás bármely olyan ismert eljárással történhet, amely alkalmas arra, hogy a hatóanyagot a kezelt melegvérű állat szervezetében a hatás helyére juttassa. Az adagolás történhet például parenterálisan, azaz szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális utón. Vagylagos vagy egyidejű lehetőségként orális utón is végezhetjük az adagolást. Az alkalmazott dózis a kezelt személy életkorának, egészségi állapotának és súlyának függvénye, függ továbbá a betegség típusától és súlyosságától, az esetleges egyidejű kezelés milyenségétől, a kezelések gyakoriságától és a kivánt hatás természetétől. A hatóanyag napi dózisa általában 0,01-50 mg/ testsúly kg. Rendszerint napi 0,02-20, előnyösen 0,1-10 mg/kg adag egyszeri vagy több adagban történő adagolásával biztosítható a kivánt hatás elérése. A találmány szerinti eljárással előállított hatásosabb vegyületek esetében, igy például a /+/-transz-1,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-5-fenil-2H-pirido/4,3-b/indol-2-va jsav-hidroklorid esetében a napi dózis 0,01-10 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg, és még előnyösebben 2 mg/kg. Ennél a vegyületnél a tabletták általában 10 mg-osak es lommal történik. adagolásuk napi 1-4 alka-A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek központi idegrendszerre gyakorolt depressziós hatását nőstény fehér egereken végzett vizsgálatokkal igazoltuk, amelyek tárgya a felderítő tevékenység elvesztése a blefaroptozis, katalepszia, a hasi izom tónus csökkenése és az emelési, illetve a fogási reflex volt. Valamennyi itt felsorolt tulajdonság jellemző a jó hatású nyugtátokra /lásd R.A. Turner, ’»Screening Methods in Pharmacology”, Academic Press, New York, 1955/. A vizsgálatok leirása 17—24 kiéheztetett nőstérjy fehér egér szervezetébe orális utón 4, 12, 36, 108 és 324 mg/kg találmány szerinti vegyületet 12
