176907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-9-(etoxi-metil)-purin-származékok és savaddiciós és alkálifém-sóik előállítására
13 176907 14 elővigyázatosan kell hogy történjen, mert a reakció exoterm. Az oldatot néhány percen át hülni hagyjuk, majd 10 ml vízmentes toluolt és 1,0 g tuanint adunk a reakcióelegyhez és 24 órán át 50 CC hőmérsékleten tartjuk. A toluolt dekantáiással eltávolítjuk, és a maradékot alaposan átmossuk 25 ml vízmentes toluollal, és kétszer átkristályosítjuk vízmentes dimetil-formamidból. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 225—227 'C. 19. példa 9-(2-Propioniloxi-etoxi-metil)-guanin-hidroklorid előállítása 300 mg 9-(2-propioni!oxi-etoxi-metil)-guanin 400 ml etanollal készült oldata pH-értékét szobahőmérsékleten, éteres sósav oldattal 1,0-ra állítjuk. A pH-beállítás helyességét indikátorpapírral ellenőrizzük. Az oldatot vízmentes éterrel 1,9 literre hígítjuk, és egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kivált szemcsés anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, és 3 napon át vákuum exszikkátorban szárítjuk. A szárítást 2,5 órán át 3,5 Hgmm nyomáson folytatva 260 mg 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 125—131 °C. A magmágneses rezonancia és az ultraibolya spektroszkópia színképelemzés adatai igazolják a vegyület szerkezetét. A halogének kimutatására szolgáló ezüst-nitrát próba pozitív. 20. példa 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanin-nátriumsó előállítása 44,5 ml 0 °C-os 0,01 n nátrium-hidroxid oldathoz keverés közben 125 mg 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanint adunk. Az elegyet liofilizáljuk. A cím szerinti nátriumsót kapjuk, amelynek szerkezetét a magmágneses rezonancia és ultraibolya színképelemzési adatok igazolják. 21. példa 9-(2-Formiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 3,6 g etilén-glikol-monoformát (Annalen der Chemie, 641, 1 [1961]) és 1,2 g paraformaldehid 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját lehűtjük 0 °C-ra, és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele mindaddig, míg az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Az elegyet molekulaszita és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C-on, csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott, 2,5 g súlyú nyers 2-formiloxi-etoxi-metil-kloridot 4,8 g trisz-(trimetil-szilil)-guanin 50 ml vízmentes toluollal készült oldatához adjuk, és az elegyet visszafolyatás mellett, nítrogénatmoszférában 24 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 9-(2-Formiloxi-etoxi-metil)-bisz-N2,06- -(trimetil-szilil)-guanin marad vissza olajos formában. Az olajos anyaghoz feleslegben metanolt adunk, és az elegyet egy órán át keverjük. A metanolt elpárologtatjuk, és a maradékot dimetil-formamid és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 225 — 227 °C. 22. példa 9-(2-Propioniloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 4,9 g (0,03 mól) guanin, 3,6 g ammónium-szulfát és 225 ml hexametil-diszilazán elegyét visszafolyatás mellett, nitrogénatmoszférában 20 órán át forraljuk. A hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyaghoz 40 ml vízmentes toluolt, majd 11,6 ml (0,83 mól) trietil-amint és 6,6 g (0,04 mól) 2-propioniIoxi-etoxi-metil-klorid 40 ml toluollal készült elegyét adjuk. Az elegyet 6 órán át nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml trietil-amint és azonos körülmények között 18 órán át folytatjuk a forralást. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd hozzáadunk 100 ml etanolt és az elegyet visszafolyatás közben 15 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott félszilárd maradékot eldörzsöljük 300 ml acetonnal, majd 150 ml etanollal. Az acetonos és etanolos folyadékokat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot eldörzsöljük vízzel. Vízből végzett átkristályosítás után 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét a magmágneses rezonancia és ultraibolya színképelemzés adatai igazolják. Hozam: 37%, olvadáspont: 223— 226 °C. 23. példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 mg 9-(2-form'loxi-etoxi-metil)-guanint, 200 mg tejcukrot, 50 mg keményítő , 5 mg polivinil-pirrolidont és 4 mg magnézium-szterátot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással. 24. példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 mg 2-amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-adenint, 200 mg tejcukrot, 50 mg keményítőt, 5 mg polivinil-pirrolidont és 4 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással. 25. példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 mg 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanint, 200 mg tejcukrot, 50 mg keményítőt, 5 mg polivinil-pirrolidont és 4 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással. 26. példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 mg 9-[2-(2,2-dimetil-propioniloxi)-etoxi-metil]-guanint, 200 mg tejcukrot, 50 mg keményítőt, 5 mg polivinil-pirrolidont és 4 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
