176907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-9-(etoxi-metil)-purin-származékok és savaddiciós és alkálifém-sóik előállítására
9 176907 10 az anyag részleges feloldása céljából. Ezután az elegyet jégfürdöben lehűtjük és keverés közben hozzáadunk 1,1 g palmitoil-kloridot. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 20 óra hosszat keverjük ; ez alatt a jelenlevő szilárd anyag 5 teljesen feloldódik. A reakcióelegy kivett mintájának vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a fenti idő elteltével reagálatlan kiindulási anyag nincs már a reakcióelegyben. Az oldatot ekkor etil-acetáttal 300 ml térfogatra hí- 10 gitjuk és éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Fehér színű szilárd anyag válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. 0,49 g nyers terméket kapunk, ezt etil-acetátból egyszer, majd acetonból is egyszer átkristályosítjuk. így 190 mg analitikailag tiszta 9-(2-palmi- 15 toiloxi-etoxi-metil)-guanint (az elméleti hozam 35%-a) kapunk, amely 190—210 °C-on olvad. Az így kapott termék magmágneses rezonancia-színképe, ibolyántúli színképe és tömegspektroszkópiai vizsgálata egyaránt a feltételezett összetételnek megfelelő 20 értékeket mutat. 10. példa 25 9-(2-Butiriloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 10 ml vízmentes metanolos nátrium-metoxid-oldatot hozzáadunk 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin metanolos oldatához. A szobahőmérsékleten lefolytatott reakció 30 után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; maradékként a 9-(2-hidroxi-etoxí-metil)-guanin nátriumsóját kapjuk fehér por alakú termékként. Ezt a nátriumsót vajsav-etilészter és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyében szuszpendáljuk és keverés közben forral- 35 juk a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával. Három és fél nap alatt a szilárd anyag legnagyobbrészt oldódik; a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 15 ml 2 n ecetsav-oldatban oldjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradék- 40 ként kapott félszilárd masszát 15 ml vízzel és 15 ml etanol 6% metanollal denaturált oldószerrel (SD3A) kezeljük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így szilárd terméket kapunk, ezt 25 ml SD3A-ban szuszpendáljuk, leszűrjük és levegőn megszárítjuk. 195,2 mg 45 cserszínű szilárd termék alakjában kapjuk a 9-(2-butiriloxi-etoxi-metil)-guanint. A termék olvadáspontja: 225—227,5 °C. 11. példa 9-[2-(3-Klór-benzoiloxi)-etoxi-metil]-guanin előállítása 55 a) 78,3 g (0,5 mól) 3-klór-benzoesav, 1 mól etilén-glikol és 15 g hidrogén-ciklusban levő ioncserélőgyanta elegyét 180 ml toluolban, keverés közben 18 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő és Dean-Stark-elválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyből a toluolt víz- 60 légszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0,25 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A termék tisztaságát magmágneses rezonancia színkép-elemzéssel állapítjuk meg. A 2-(3-klór-benzoiloxi)-etanol hozama: 67%. 65 b) 12,04 g (0,06 mól) 2-(3-klór-benzoiloxi)-etanol és 1,8 g (0,02 mól) paraformaldehid 500 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele mindaddig, míg a szilárd anyag teljesen fel nem oldódik és az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Az elegyet molekulaszita és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékként olajszerű alakban kapott anyag tisztaságát magmágneses rezonancia színképelemzéssel ellenőrizzük. A hozam körülbelül 75%. c) 1,0 g (0,6 mmól) guanin, 0,73 g ammónium-szulfát és 40 ml hexametil-diszilazán elegyét egy éjszakán át nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett forraljuk. A hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként olajszerű alakban kapott anyaghoz 30 ml vízmentes toluolt, majd 0,12 g (0,7 mmól) p-toluol-szulfonsavat és 1,6 g (6,9 mmól) 2-(3-klór-benzoiloxi)-etoxi-metil-kloridot adunk, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot metanolban, gőzfürdőn 10 percen át melegítjük. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, majd kiszűrjük a csapadékot és kétszer átkristályosítjuk metanolból. 1,5 g analitikailag tiszta (félhidrát formájában analizált) 9-[2-(3-klór-benzoiloxi)-etoxi-metil]-guanint kapunk, amelynek olvadáspontja 218 — 220 ~C. Hozam: 60%. 12. példa 9-(2-p-Toluiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása a) 68,08 g (0,5 mól) p-toluolsav, 62,07 g (1 mól) etilén-glikol és 15 g hidrogén-ciklusban levő ioncserélőgyanta elegyét 180 ml toluolban, keverés közben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő és Dean-Stark-elválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyből a toluolt vízlégszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0,25 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A termék tisztaságát magmágneses rezonancia színképelemzéssel állítjuk meg. A 2-(p-toluiloxi)-etanol hozama: 67%. b) 10,8 g (0,06 mól) 2-(p-toluiloxi)-etanol és 1,8 g (0,02 mól) paraformaldehid 500 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele mindaddig, míg a szilárd anyag teljesen fel nem oldódik és az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Az elegyet molekulaszita és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékként olajszerű alakban kapott anyag tisztaságát magmágneses rezonancia színképelemzéssel ellenőrizzük. A hozam körülbelül 75%. c) 1,0 g (6,6 mmól) guanin, 0,73 g ammónium-szulfát és 40 ml hexametil-diszilazán elegyét egy éjszakán át nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett forraljuk. A hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként olajszerű alakban kapott anyaghoz 30 ml vízmentes toluolt, majd 0,12 g (0,7 mmól) p-toluol-szulfonsavat és 1,58 g (6,9 mmól) 2-(p-toluiloxi)-etoxi-metil-kloridot adunk, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó olajos 5
