176907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-9-(etoxi-metil)-purin-származékok és savaddiciós és alkálifém-sóik előállítására
7 176907-etoxi-metil-kloridot adunk és az elegyet 20 3C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot leszűrjük és az oldószert a szűrletből vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot jégfürdőben hűtjük, vízben oldjuk és ecetsavval semlegesítjük. 1 órai állás után a levált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Forró acetonitrilből történő háromszori átkristályosítás után a kapott 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanin 223—226 C-on olvad. Hozam: 35%. 5. példa 9-(2-Tridekanoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 300 mg 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint — amelyet a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban leírt eljárással állíthatunk elő — 20 ml vízmentes dimetil-formamid és 30 ml vízmentes piridin elegyében vízfürdőn oldódásig melegítünk. A kapott oldatot azután szobahőmérsékletre hütjük és 0,93 g tridekanoil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten tovább keverjük, mindaddig, mig a kivett minta vékonyréteg-kromatográfiai (szilikagél, aceton) vizsgálata a reakció befejeződését nem mutatja, ami abból látható, hogy reagálatlan kiindulási anyag már nincs az elegyben. Ehhez körülbelül 18 órai reakcióidő szükséges. A kapott oldatot azután bepároljuk és a maradékként kapott sárga olajszerű anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. így 375 mg 9-(2-tridekanoiloxi-etoxi-metil)-guanint kapunk krémszínű szilárd termék alakjában. A kapott nyers termék magmágneses rezonancia-színkép alapján történő vizsgálata különféle kísérő vegyületek jelenlétét mutatja. Ezt a terméket oszlopkromatográfiával szilikagél oszlopon, acetonnal eluálva tisztíthatjuk tovább. A kapott termék olvadáspontja 217—- 219 °C. 6. példa 2-Amino-9-(2-dodekanoiIoxi-etoxi-metil)-adenin előállítása a) 14,66 g etilénglikol-monododekanát és 1,8 g paraformaldehid 50 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójába 0 °C hőmérsékleten száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk, mindaddig, míg a szilárd anyag fel nem oldódik és az elegy nem telítődik hidrogén-kloriddal. A kapott oldatot molekulaszűrő és kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. Maradékként olajszerű alakban kapjuk a (2-dodekanoiloxi-etoxi-metil)-kloridot, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben. Hozam: 75%. b) 3,54 g 2-amino-adenin-monohidrátot 250 ml dimetil-formamidban vízfürdőn oldódásig melegítünk, majd az oldatot lehűtjük és friss molekulaszűrőn 18 óra hosszat állni hagyjuk. így a 2-amino-adenin vízmentes dimetil-formamidos oldatát kapjuk. Ehhez az oldathoz 0,95 g ásványolajos 57%-os nátnum-hidrid-diszperziót adunk, majd keverés közben éjjelen át reagálni hagyjuk és ezután hozzácsepegtetünk 4 6,35 e 2-dodekanoiloxi-etoxi-metil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, kloroformmal mossuk, a mosófolyadékot az eredeti szűrlettel egyesítjük és 60 °C hőmérsékleten bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot etanolból átkristályosítjuk. így kristályos alakban kapjuk a 2-amino-9- -(2-dodekanoiloxi-etoxi-metil)-adenint. Hozam: 20%. 7. példa 9-(2-Propioniloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 1,0 g 9-(2-hidroxi-metil)-guanint 50 ml vízmentes dimetil-formamidban vízfürdőn melegítünk, míg a szilárd anyag legnagyobbrészt fel nem oldódik. Ekkor az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízmentes piridint és 2,9 ml propionsavanhidridet adunk hozzá, majd ezt az elegyet éjjelen át keverjük. Ezután további 1,0 ml propionsavanhidridet adunk hozzá és további 18 óra hosszat keverjük az elegyet. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, lehűtjük és a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. Dimetil-formamidból történő átkristályosítás után 0,9 g 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanint kapunk, amely 223—226 °C-on olvad. 8. példa 9-[2-(2,2-Dimetíl-propioniloxi)-etoxi-metil]-guanin előállítása 2,46 g 9-(2-hídroxi-etoxi-metil)-guanin, 400 ml vízmentes piridin és 6,5 ml pivalinsavanhidrid elegyét vízfürdőn 33 napig melegítjük. All. napon további 150 ml piridint adunk az elegyhez, majd a 27. napon 50 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az illékony anyagokat a reakció befejezte után csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. A nem oldódó szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és metanol-aceton elegyben oldjuk. Az oldathoz 3 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük acetonba, és egy 180 g szilikagélt acetonban tartalmazó oszlopra viszszük. Az oszlopon adszorbeált terméket acetonnal eluáljuk; a kezdeti frakcióban egy N,0-diacilezett anyag eluálódik, majd a következő frakcióban kapjuk a kívánt monoacilezett terméket. Az utóbbi frakcióból az acetont elpárologtatjuk és a maradékot dimetil-formamid, acetonitril és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 0,5 g 9-[2-(2,2-dimetil-propioniloxi)-etoxi-metil]-guanint kapunk, amely 245—246 °C-on olvad. 9. példa 9-(2-Palmitoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 0,3 g 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint — amelyet a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással állíthatunk elő — 15 ml vízmentes dimetil-formamid és 30 ml vízmentes piridin elegyében vízfürdőn '/2 óra hosszat melegítünk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
