176907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-9-(etoxi-metil)-purin-származékok és savaddiciós és alkálifém-sóik előállítására
5 176907 6 nak. A gyógyszerkészítményekhez a szükséghez képest illatosító-, tartósító-, sűrítő-, emulgeáló- vagy szuszpendálószerek is adhatók. Különösen előnyös gyógyszeralakok a tabletták és a szemcsézett készítmények; ezeket bevonattal ellátott alakban is előállíthatjuk. Parenterális és helyi alkalmazás céljaira, így például a szemfertőzések gyógykezelésére alkalmas cseppek céljaira előállított vizes oldatok a hatóanyagot körülbelül 0,1 —10%, előnyösen 0,1—1%, különösen előnyösen 0,2% koncentrációban tartalmazhatják; a megadott koncentrációk súly/térfogat%-ban értendők. Az ilyen oldatok oxidációgátló szereket, puffereket vagy egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak. A szem és egyéb külső szövetek, például a száj és a bőr fertőzéseinek kezelésére kenőcsök vagy krémek is készíthetők, amelyeket a kezelendő személy vagy állat fertőzött testfelületrészére vihetünk fel. A kenőcs alakjában elkészített készítmények például valamely vízben oldódó kenőcs-alapanyaggal, a krémek pedig például valamely „olaj-vízben” jellegű krém-alapanyaggal készíthetők és a hatóanyagot körülbelül 0,1—10%, előnyösen 0,3—3%, különösen előnyösen 1 súly/térfogat% koncentrációban tartalmazhatják. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 9-(2-Formiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 4,73 g 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guaninból oldatot készítünk és 24 ml 97%-os hangyasavval, majd ezt az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott borostyánszínű oldatot azután 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk és lehűtjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, megszárítjuk és vízmentes dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Az ily módon kapott 3,6 g 9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-guanin 225—227° C-on olvad. A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban leírt módon állítható elő. 2. példa 2-Amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-adenin előállítása 0,5 g 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-adenint 2,5 ml 97%-os hangyasavban jégfürdőben 3 óra hosszat keverünk, majd a keverést szobahőmérsékleten éjjelen át folytatjuk. Azután 80 ml vízmentes étert adunk a reakcióelegyhez és lehűtjük. A képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és 125 ml forró acetonitrilben oldjuk. A nem oldódó szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet 14 g szilikagélt tartalmazó oszlopon acetonitrillel kromatografáljuk. Az oszlopot azután vízmentes acetonnal eluáljuk. Az eluátum bepárlása útján kapott szilárd terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 93 mg 2-atnino-9-(2-fonniloxi-etoxi-metil)-adenint kapunk, amely 238—240 °C-on olvad. A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-adenin a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli közre - bocsátási iratban leírt módon állítható elő. 3. példa 9-(2-Hexanoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 1,0 g 9-(2-hidroxi-etoxí-metil)-guanint — amelyet a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírt módon állíthatunk elő — 70 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk vízfürdőn történő melegítés közben, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml vízmentes piridint, valamint 9,4 g hexánsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagélen, 10% metanolt tartalmazó kloroformmal) ellenőrizzük. A kapott sárga színű reakcióelegyet etil-acetáttal 800 ml térfogatra hígítjuk és néhány napig hűtőszekrényben tartjuk. A finom fehér por alakjában kivált terméket szűréssel elkülönítjük, megszárítjuk és vízmentes acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 400 mg 9-(2-hexanoiIoxi-etoxi-metíl)-guanint (az elméleti hozam 28%-a) kapunk, 221—223 °C-on olvadó fehér szemcsék alakjában. 4. példa 9-(2-Propioniloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása a) 31 g etilén-glikol, 18,5 g propionsav és 7,5 g erős hidrogén-ciklusú ioncserélőgyanta (például „Bio” Rod AG 50 WX—4”) elegyét 100 ml toluolban, keverés közben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő és Dean-Stark-elválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyből azután a toluolt ledesztilláljuk és a visszamaradó folyadékot desztilláljuk. A kezdeti előpárlat etilén-glikolt tartalmaz, majd a kívánt termék, az etilén-glikol-monopropionát desztillál át. A termék tisztaságát magmágneses rezonancia színkép-elemzéssel állapíthatjuk meg. Hozam: 70%. b) 7,1 g etilénglikol-monopropionátot, amelyet az előző szakaszban leírt módon állítottunk elő, és 1,8 g paraformaldehidet 50 ml diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtjük és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele mindaddig, míg a szilárd anyag teljesen fel nem oldódik és az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Ezt az elegyet azután molekulaszűrő és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékként olajszerű alakban kapott 2-propioniloxi-etoxi-metil-kloridot közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. Hozam: 60%. c) 2,53 g 57%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót vízmentes hexánnal mosunk, majd hozzáadjuk 4,53 g guanin 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához és az elegyet 30 °C hőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük. A fenti módon kapott elegyhez 5,5 g 2-propioniloxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
