176895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-alkoxi-fenil-származékok előállítására
3 176895 4-pentilcsoportot vagy véghelyzetben fenil-, metoxifenil-.dimetoxifenil-, trimetoxifenil-, metilfenil-, amino-, karbmetoxi-, karbetoxi-, karbpropoxi-, karbobutoxi-, karbopentoxi-, karbizopropoxi-, karbo-terc.-butoxi-, karbo-terc.-pentoxi-, fenoxi-, metilfenoxi- vagy metoxifenoxi-csoporttal szubsztituált metilén-, etilén-, hidroxietilén-, propilén-, hidroxipropilén- vagy butiléncsoportot, R4 hidrogénatomot, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoportot, R5 metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek közül tehát azok előnyösek, amelyek képletében A fenil-, metoxifenil-, dimetoxifenil- vagy piridilcsoportot jelent, R, hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot, R2 etil-, izopropil-, terc.-butilcsoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2 vagy 3 szénatomos egyenes szénláncú, telített alkiléncsoportot jelent, amely véghelyzetben fenil-, metoxifenil-, dimetoxifenil-, trimetoxifenil-, amino-, metilfenil-, izopropoxikarbonil-, terc.butoxi-karbonil-, fenoxi-, metilfenoxi- vagy metoxifenoxi-csoporttal van szubsztituálva, Rj hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy metoxicsoportot, R5 metilcsoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2. Az R2 jelű csoport meghatározásában említett alkiléncsoport aromás szubsztituense különösen fenil-, 2-metoxifenil-, 4-metoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, fenoxi-, 2-metilfenoxi-, 4-metilfenoxi-, 2-metoxifenoxi- vagy 4-metoxifenoxi-csoport lehet. Az I általános képletű vegyületek közül tehát különösen előnyösek azok, amelyek képletében A fenil-, 2-metoxifenil- vagy 2,3-dimetoxifenil-csoportot, R, hidrogénatomot, R2 izopropil- vagy terc.-butilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy metoxicsoportot, R5 metilcsoportot jelent és n értéke 0, 1 vagy 2. A találmány szerinti I általános képletű új vegyületeket a következő eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő: a) Egy II általános képletű propoxifenil-származékot — ebben a képletben A, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti, X nukleofil kicserélhető csoportot, például halogénatomot vagy X és R3 együtt oxigénatomot jelent — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk. A reakció adott esetben oldószerben végezhető, például izopropanolban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, például alkoholát vagy alkálikarbonát jelenlétében és adott esetben nyomás alatt, 50 és 200 C közötti, előnyösen 80 és 160 °C közötti hőmérsékleten. Különösen előnyös azonban, ha a reakcióhoz a III általános képletű amint oldószerként, fölöslegben használjuk. b) Egy IV általános képletű karbonsavat — ebben a képletben A, R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekkel megegyező — vagy reakcióképes származékát egy V általános képletű aminnal — ebben a képletben R5 jelentése a fentiekkel megegyező — reagáltatunk. A reakció adott esetben oldószerben végezhető, például metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban vagy dimetilformamidban, adott esetben kondenzálószer, például alkoholát jelenlétében és adott esetben nyomás alatt, 50 és 200 °C közötti, előnyösen 80 és 140 °C közötti hőmérsékleten. Különösen előnyös, ha a reakcióhoz az V általános képletű amint oldószerként fölöslegben alkalmazzuk. A találmány szerint előállított I általános képletű új vegyületek ezután kívánt esetben szervetlen és szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatók át. Megfelelő savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, oxálsav és maleinsav. A II, III, IV és V általános képletű kiindulási vegyületek a szakirodalomból ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárások szerint előállithatók. így például egy II általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy egy VI általános képletű o-halogénkarbonsavat — ebben a képletben A jelentése a fentiekkel megegyező, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — egy VII általános képletű ketonnal — ebben a képletben R4 és n jelentése a fentiekkel megegyező, és Rfi metil- vagy benzilcsoportot jelent— célszerűen rézacetát katalizátor jelenlétében és egy nátriumalkoholát, például nátriumetilát jelenlétében, 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az előállított VIII általános képletű karbonsavat — ebben a képletben A, R4, R6 és n jelentése a fentiekkel megegyező — ezután egy V általános képletű aminnal — ebben a képletben R5 jelentése a fentiekkel megegyező — egy IX általános képletű ciklusos ketonná — ebben a képletben A, R4, R5, R6 és n jelentése a fentiekkel megegyező — alakítjuk át. A kívánt II általános képletű vegyületet az R6 csoport le hasítása után, oldószerben, például dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban, megfelelő halogénepíhidrinnel vagy I-bróm-3-kIórpropánnal, nátriumetilát jelenlétében és célszerűen szobahőmérsékleten való reagáltatással állíthatjuk elő. A IV általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű fenoxi-származékot — ebben a képletben Rj, R2, R3, R4 és n jelentése a fentiekkel megegyező — egy VI általános képletű o-halogénkarbonsavval — ebben a képletben A jelentése a fentiekkel megegyező, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatunk, előnyösen nátriumetilát jelenlétében, 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A bevezetőben már említettek szerint az I általános képletű új vegyületeknek, valamint szervetlen és szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen anginás és arritmiás zavarokkal szemben és a ß-receptor blokkolására hatásosak. Például a következő vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk meg közelebbről: A=2-metiI-3-[4-(2-hidroxi-3-terc,-butilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on, B=2-metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on-oxalát, C=2-metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)--4-metoxi-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on-oxalát D=2-metil-3-[2-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propo»)-4-metoxi-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on-oxalát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
