176895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-alkoxi-fenil-származékok előállítására
5 176895 6 E=2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-l(2H)-on, F=2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-l(2H)-on, G=2-metil-3-[3-metoxi-4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on, H=2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenetü]-7-metoxi-izokinol in-1 (2H)-on. 1. Vérkeringésre gyakorolt hatás A vérkeringési vizsgálatokat 19—30 kg-os kutyákon, kloralóz-uretán-nembutál narkózisban (54+270+10 mg/testsúly-kg i. v.) végeztük. A kísérlet során az állatokat a mellkas megnyitása után a 4. baloldali bordaközi térben, Harward-lélegeztetőkészülék segítségével, szobalevegővel lélegeztettük. Az artériás vérnyomást az egyik nyaki verőérben Statham-féle nyomásmérővel, a szívfrekvenciát az elektrokardiogram R-hullámainak sorrendjéből, elektronikus úton határoztuk meg. A bal oldali kamrában a nyomás 5 emelkedésének maximális sebességét (dp/dt max.) Königsberg-féle nyomásregisztráló műszerrel és Grass differenciaerősítővel mértük. A paramétereket írószerkezetes műszerrel közvetlenül 10 feljegyeztük. A vérzés csillapítására az állatok intravénásán 20%-os polidiolban feloldva, 10 mg/testsúly-kg polietilénszulfonsav-nátriumot kaptak. A vizsgált vegyületet 4—6 kutyá- 15 nak intravénásán adtuk be. A kapott értékeket a következő táblázatban foglaltuk össze. Vizsgált vegyület Adag mg/kg i. V. A középső artéria vérnyomásának változása, Hgmm Kísérlet ideje, perc A szívfrekvencia csökkenése, 1/perc Kísérlet ideje, perc Kontrakt! litás (dp/dt máz) csökkenése, % Kísérlet ideje perc A 1,0-20 + 2 50 29 ±15 36 50 + 10 44 B 1,0-24 ±2 41 19+6 50 51 ±7 47 c 1,0 — 17 ±3 40 38+2 50 53 +6 50 D 0,25-6 ±3 24 15 ±5 27 36 + 13 28 E 1,0 —18 ± 11 11 25 +6 51 52+8 51 F 1,0-7+3 17 12+6 31 33 +6 43 G 0,25-3+2 20 37+5 54 48+6 48 H 1,0-25 + 15 20 34 +10 47 53+13 47 2. Tengerimalacok izolált pitvarának kontrakciós ere- nyából számítottuk ki, amelyek a megfigyelési időn belül jére gyakorolt hatás 35 Tengerimalacok spontán verő, izolált pitvarán, amelyet karbogénnel átbuborékoltatott (95% 02+5% C02) Krebs-Henseleit-féle oldatban, 37 °C hőmérsékleten tartottunk, mértük a vizsgált vegyület meghatározott kon- 40 centrációja mellett kialakult maximális feszültséget (izometriás kontrakciós erő) és frekvenciát. Vizsgált vegyület Adag, g/ml A maximális kontrakciós erő csökkenése, % A frekvencia csökkenése, % A 10~3 * 5 50 23 3.10-5 82 30 C 3.10-6 17 15 IO“5 29 29 D 3.10-5 64 40 E 3.10-5 54 31 io-4 72 46 F 10-5 30 22 3.10-5 43 29 G IO“5 35 22 3.10-5 48 37 3. Az akut toxicitás meghatározása A vizsgált vegyület akut toxicitását egereken orális, illetve intravénás beadás után határoztuk meg. Az anyag LDjQ-értékét azoknak az állatoknak a százalékos ará- 65 különböző adagoktól kimúltak. Vizsgált vegyület A 62 mg/kg i. v. 460 mg/kg p. o. B 47 mg/kg i. v. C >50 mg/kg i. v. (5 állat közül kimúlt 0) I >500 mg/kg p. o. (5 állat közül kimúlt 0) A találmány szerint előállított 1 általános képletű új vegyületek így különösen koronaérmegbetegedések és magas vérnyomás gyógyítására alkalmasak. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva gyógyászati célokra a szokásos galenikus készítményekké feldolgozhatok, például tablettává, drazsévá, porrá, szuszpenzióvá, oldattá vagy kúppá. Az egyszeri adag felnőtteknek 50—250 mg. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik. Az új vegyületek kémiai szerkezetét infravörös-, ultraibolya- és magmágneses rezonancia (NMR)-színképük alapján és elemanalízissel határoztuk meg. A következő példákban a hőmérsékleti adatokat °C- ban adjuk meg. 3
