176894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- alkilamino-eritromicinek előállítására
17 176894 18 lal készült oldatához 0,5 g palládium-szenet adunk, majd autoklávban 25°-on 5 atm hidrogénnyomáson 17 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az alkoholt vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, és a képződött szuszpenziót n nátriumoxid-oldattal 9 pH-ra állítjuk be, majd háromszor metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Bázisos alumíniumoxid-oszlopon 20+1 kloroform-metanol eleggyel végrehajtott kromatografálás és az eluálószer ledesztillálása után a kívánt terméket kapjuk kristályos alakban. Hozam: 0,40 g (47%). Olvadáspontja 146—148°. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket : a) N-(3-dimetilamino-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-aminopropil)-eritromicilamin és formaldehid 1: 2 arányú mennyiségeinek kondenzálásával, és az átmenetileg keletkezett azometin katalitikusán gerjesztett hidrogénnel történő redukálásával. Olvadáspontja 125—135°. b) N-(3-Etilamino-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és acetaldehid 1 : 1 mólarányú mennyiségeinek kondenzálásával és az átmenetileg képződött azometin katalitikusán gerjesztett hidrogénnel történő redukálásával. Olvadáspontja 100— 120°. c) N-[3-(2-Hidroxietilamino)-propil]-eritromicilamin : készül N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és glikolaldehid 1: 1 arányú mennyiségeinek kondenzálásával és az átmenetileg képződött azometin katalitikusán gerjesztett hidrogénnel történő redukálásával. Olvadáspontja 133— 135°. d) N-(3-Butilamino-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-aminopropil)-eritromicilamin és butilaldehid 1:1 arányú mennyiségeinek kondenzálásával katalitikusán gerjesztett hidrogén jelenlétében. Olvadáspontja 119— 123° (bomlik). e) N-[3-(l,2-Dimetil-propilamin)-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és metilizopropilketén 1:1 arányú mennyiségeinek kondenzálásával katalitikusán gerjesztett hidrogén jelenlétében. Olvadáspontja bomlás közben 113—116°. f) N-(3-Izopentilamino-propil)-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és izovaleraldehid 1: 1 arányú mennyiségeinek kondenzációjával katalitikusán gerjesztett hidrogén jelenlétében. Olvadáspontja bomlás közben 110—115°. 9. példa N-(3-Benzilamino-propil)-eritromicilamin 0,79 g (0,001 mól) N-(3-amino-propil>eritromicilamin és 0,11 g (0,001 mól) benzaldehid 10 ml vízmentes metanollal készült oldatát 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 0,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá, és a szuszpenziót 15 óra hosszat 25°-on keverjük. Ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt, a maradékhoz vizet adunk, sósavval megsavanyítjuk, és a keletkezett oldatot háromszor metilénkloriddal) extraháljuk. Ezt követően a vizes fázis pH-ját n nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, és újra háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat náírium$zulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szUárd maradékot éter és petroléter efegyébői átkristályosítva fehér kristályokat kapunk. Hozam: 0,54 g (61%). Olvadáspontja 125—140°. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) N-(2-benzilamino-etil)-eritromicilamin: készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és benzaldehidből nátriumbórhidriddel. Olvadáspontja 120—130°. b) N-[3-(p-Klór)-benzilamino-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritramicilaminból és p-klórbenzaldehidből nátriumbórhidriddel. Olvadáspontja bomlás közben 134—142°. c) N-[3-(p-Metoxi)-benzilamino-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilaminból és p-metoxibenzaldehidből nátriumbórhidriddel. Olvadáspontja bomlás közben 131—136°C. 10. példa N-[3-(2-Hidroxipropilamino)-propil]-eritromicilamin 0,79 g (0,001 mól) N-(3-amino-propil)-eritromicilamin 20 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához 40°-on, 12 óra alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 0,12 g (0,002 mól) propilénoxid 20 ml 50%-os metanollal készült oldatát. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Bázisos alumíniumoxid oszlopon kloroform és metanol 20+1 arányú elegyével kromatografálva és az eluálószert ledesztillálva a cím szerinti terméket kapjuk kristályos alakban. Hozam: 0,42 g (49%). Olvadáspontja 110— 115°. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) N-{3-[bisz-(2-hidroxi-propilarnino)]-propil}-eritromicilamin: készül N-(3-aminopropil)-eritromicilamin és propilénoxid 1: 8 arányú mennyiségeiből. Olvadáspontja 108—111°. b) N-[3-(2-Hidroxi-etilamino)-propil]-eritromicilamin: készül N-(3-aminopropil)-eritromicilamin és etilénoxid 1:2 arányú mennyiségéből. Olvadáspontja 117—123°. 11. példa N-(3-Acetamido-propil)-eritromicilamin 0,79 g (0,001 mól) N-(3-amino-propil)-eritromiciIamin 25 ml vízmentes éterrel készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,078 g (0,001 mól) acetilklorid 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 0 és +5° között tartjuk. Azonnal kristályos csapadék válik ki. A reakciókeveréket még egy óra hosszat +5°-on keverjük, majd vizet adunk hozzá, és pH-ját hűtés és erős keverés közben 10-re állítjuk be. Az éteres fázis leválasztása után a vizes fázist még háromszor extraháljuk éterrel, és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Bázisos alumíniumoxid-oszlopon kloroform és metanol 20+1 arányú elegyével kromatografálva és az eluálószert elűzve a dm szerinti terméket kapjuk kristályos alakban. Hozam: 0,47 g (56%). Olvadáspontja 104—107°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
