176894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- alkilamino-eritromicinek előállítására
19 176894 20 Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket : a) N-(3-formamido-propil)-eritromicnamin: készül N-(3-amino-propil)-eritromicilaminból és dimetilformamid-dietilacetálból. Olvadáspontja 116—120°. b) N-(2-Acetamido-etil>eritromidlamin: készül N-(2- -anruno-etilj-eritromicilanainból és acetilkloridból. Olvadáspontja 124—-130°. c) N-(2-Benzamido-etil)-eritromicilamin: készül N-<2-amino-etil>eritromicilaminból és benzoilkloridból. Olvadáspontja 146—155°. d) N-[2-(o-Metoxi)-benzamido-€til]-eritromicilamin : készül N-(2-amino-etil)-eritromidlaminból és o-metoxi-benzoilkloridból. 140° felett bomlik. e) N-[2-(-o-Karboxi)-benzamido-etil]-eritromicilamin készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és ftálsavanhidridből. 165° felett bomlik. f) N-[2-(2,4-Diklór)-benzamido-etil]-eritromicilamin : készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és 2,4-diklór-benzoilkloridból. 150° felett bomlik. g) N-[2-(2,6-Diklór)-fenilacetam ido-etil]-eritrom ici 1- amin: készül N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és 2,6- -diklór-fenilacetilkloridból. 142° felett bomlik. 12. példa N-(p-Toluolszulfonamido-propil)-eritromicilamin 0,79 g (0,001 mól) N-(3-amino-propil)-eritromicilamin és 0,7 g (0,001 mól) trietilamin 25 ml vízmentes éterrel készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,19 g (0,001 mól) p-toluolszulfonsavklorid 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 0 és +5° között tartjuk. Kristályos csapadék válik ki. A reakciókeveréket még egy óra hosszat +5°-on keverjük, majd nuccson leszívatjuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 0,53 g (57%). Olvadáspontja 140° felett van (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a N-(p-toluolszulfonilamido-etil)-eritromicilamint N-(2-amino-etil)-eritromicilaminból és p-toluolszulfokloridból. Olvadáspontja bomlás közben 136—138°. 13. példa N-{2-[(Dimetilamino)-(metiltio)-metilénamino]-etil}--eritromicilamin 780 mg (0,001 mól) 2-aminoetil-eritromidlaminhoz és 0,3 g (0,003 mól) trietilaminhoz 20 ml vízmentes metilénkloridban szobahőmérsékleten, keverés közben és nedvesség kizárásával hozzáadjuk 210 mg (0,0012 mól) (dimetilamino-metiltio)-klórkarbóniumklorid 10 ml vízmentes metilénkloridal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a metilénklorid-oldatot háromszor kevés vízzel kirázzuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot bázisos alumíniumoxid-oszlopon 15:1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok alakjában kapjuk. Hozam: 470 mg (53%). Olvadáspontja 110—115° (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) N-{2-[(pirrolidino)-(metiltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-metiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 127°. b) N-{2-[(N-metilanilino)-(metiltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin : készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (N-metilanilino-metiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 142— 145°. c) N-{2-[(pirrolidino)-(2-ciano-etiltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin : készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-2-cianoetiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 131— 133°. d) N-{2-[(Dimetilamino)-(2-metoxietiltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin : készül 2-aminopropiI-eritromicilamin és (dimetilamino-2-metoxietiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja 127— 130° (bomlik). e) N-{2-[(Dimetilamino)-(p-toliltio)-metilénaminoj-propilj-eritromicilarnin : készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (dimetilamino-p-toliltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 130— 135°. f) N-{2-[(N-metilanilino)-(p-toliltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin : készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (N-metilanilino-p-toliltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 148— 150°. g) N-{2-[(Pirrolidino)-(benziltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül 2-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-benziltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 129—130°. h ) N-{2-[(Pirrolidino)-(metiltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin : készül 3-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-metiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 116—118°. i) N-{3-[(N-metilanilino)-(metiltio)-metilénamino]-propilj-eritromicilamin : készül 3-aminopropil-eritromicilamin és (N-metilanilino-metiltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 124—126°. j) N-{3-[(Pirrolidino)-(benziltio)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin: készül 3-aminopropil-eritromicilamin és (pirrolidino-benziltio)-klórkarbóniumklorid reakciójával. Olvadáspontja bomlás közben 130°. 14. példa N-(3-Guanidino-propiI)-eritromiciIamin 1,58 g (0,002 mól) 3-aminopropil-eritromicilamint és 0,42 g (0,002 mól) l-guanil-3,5-dimetil-pirazol-nitrátot feloldunk 50 ml etanolban, és az oldatot 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd maradékot kevés vízben feloldjuk, és az oldat pH értékét 0,1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 9-re állítjuk be. Ezután metilénkloriddal háromszor extrahálunk, a szerves fázist nátriumszulfát felett megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot bázisos alumíniumoxid-oszlopon 13:3 arányú kloroform-metanol eleggyel kromatografálva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok alákjában kapjuk. Hozam: 0,451 (27%). Olvadáspontja 115° (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
