176894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- alkilamino-eritromicinek előállítására

11

176894

12

E példa

N-[2-(Hidroxietilimino)-etilidén-l]-eritromicilamin

1 g N-formilmetilén-eritromicilamin (0,0013 mól) és 85 mg etanolamin keverékét 50 ml etanolban 4 óra hoszszat 80°-on melegítjük. A vékonyrétegkromatográfiai próba szerint új anyag keletkezett Rf=0,65 értékkel (bázisos alumíniumoxidon, 30: 1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel), és a kiindulási anyag teljesen eltűrtt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyers terméket azonos mennyiségű éter és petroléter elegyével összekeverjük, és leszívatjuk. Hozam: 760 mg (73%). Olvadáspontja 125—130°. Molekulasúlya 818,19; tömegspektruma : M+=817.

AD és E példákkal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek :

a) N-(2-metilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és metilaminból. Olvadáspontja 122°;

b) N-(2-etilimino-etilidén)-eritromiciIamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és etilaminból. Olvadáspontja 129—135°;

c) N-(2-izopropílimino-etílidén)-erítromicílamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és izopropilaminból. Olvadáspontja 136—140°;

d) N-(2-butilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és butilaminból. Olvadáspontja 132—135°;

e) N-(2-pentilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és pentilaminból. Olvadáspontja 148—149°;

f) N-[2-(2'-dimetilamino-etilimino)-etilidén]-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és dimetilamino-etilaminból. Olvadáspontja 151—153°;

g) N-[2-(2'-etoxietilimino)-etilidén]-eritromicilamin : készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és etoxietilaminból. Olvadáspontja 160°;

h) N-t(2-karbometoximetilimino)-etilidén]-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és glicinmetilészterből. Olvadáspontja 140°;

i) N-(2-benzilimino-etilidén)-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminbóI és benzilaminból. Olvadáspontja 164°;

j) N-[2-(a-piridiIimino)-etilidén]-eritromicilamin: készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és a-aminopiridinből. Olvadáspontja 126—130°;

k) N-(2-fenilimino-etilidén)-eritromicilamin : készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és anilinból. Olvadáspontja 141-—143°;

l) N-[2-(tiazolil-2-imino)-etilidén]-eritromicilamin : készül N-formilmetilén-eritromicilaminból és 2-amino-tiazolból. Olvadáspontja 157—159°;

m) N-(3-etilimino-propilidén)-eritromicilamin: készül N-formiletilídén-eritromicilamínból és etilaminból. Olvadáspontja 134—139°.

F példa

N-(l-Fenilhidrazono-etilidén)-eritromicilamín

1,46 g (0,002 mól) eritromicilamint és 150 mg glioxál-monofenilhidmzont (Chem. Bér. 59, 856) addig melegítünk etanolban 80°-on, amíg vékonyrétegkromatográfiával már nem mutatható ki kiindulási anyag (körülbelül 4 óra). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó üvegszerű anyagot bázisos alumíniumoxid oszlopon kromatografáljuk, 20: 1 arányú kloroform-metanol elegyet használva eluensként. A legnagyobb Rf-értékű anyag a cím szerinti vegyület. Hozam : 600 mg (35%). 145°-on bomlik.

Analóg módon állítható "elő az N-(2-metilfenilhidrazonoetilidén)-eritromicilamin eritromicilaminból és glioxál-metilfenilhidrazonból. Olvadáspontja 122—123°.

G példa

N-[2-(tiomorfolinilimino)-etilidén]-eritromicilamin

770 mg N-formilmetilén-eritromicilamint feloldunk 40 ml vízmentes etanolban, és 150 mg N-amino-tiomorfolint adva hozzá szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml éterben felvesszük. 400 mg cím szerinti termék kristályosodik ki (45%). Rf=0,7 (bázisos alumíniumoxidon, 30: 1 arányú kloroform-metanol eleggyel). Molekulasúlya 875,19. Tömegspektruma 874.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

a) N-(2-hidrazono-etilidén)-eritromicilamin: hidrazin-hidrokloriddal. Olvadáspontja 152—155°;

b) N-(2-morfolinimino-etilidén)-eritromicilamin: N-aminomorfolinnal. Olvadáspontja 160—165°;

c) N-[2-(metiIpiperazinil-imino)-etilidén]-eritromicilamin: N-amino-metilpiperazinnal. Olvadáspontja bomlás közben 155—165°;

d) N-(2-piperidilimino-etilidén)-eritromicilamin: N-amino-piperidinnel. Olvadáspontja 127—130°;

e) N-(2-dimetilhidrazono-etilidén)-eritromicilamin : N,N-dimetilhidrazinnal. Olvadáspontja 142—146°;

f) N-[2-(tiomorfolinil-S-oxid-imino)-etilidén]-eritromicilamin: N-amino-tiomorfolin-S-oxiddal. Olvadáspontja 132—138°;

g) N-[2-(tiomogrolinil-S,S-dioxid-imino)-etilidén]-eritromicilamín : N-amino-tiomorfoIin-S,S-dioxiddal. Olvadáspontja 146—149°.

A végtermékek előállítása

1. példa

N -[( 1 -Metil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin

1,46 g (0,002 mól) eritromicilamin 50 ml metanollal készült oldatához 450 mg metoxiacetont adunk, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük ; ez alatt a reakció tökéletesen végbemegy. A reakcióelegyet 0°-ra lehűtjük, és részletekben feles mennyiségű nátriumbórhidridet adunk hozzá, majd az oldatot 2 óra hosszat keverjük, bepároljuk, vízzel felvesszük, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szárított kivonatokból eltávolítjuk az oldószert, és a visszamaradó szilárd terméket vizes etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 0,77 g (46%). 145° felett bomlás közben olvad. Hidrokloridjának olvadáspontja bomlás közben 480° felett van.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6