176894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- alkilamino-eritromicinek előállítására
13 176894 14 2. példa N-(2-Hidroxipropil)-eritromicilamin 2,2 g (0,003 mól) eritromicilaminhoz és 450 mg 2-hidroxi-propionaldehidhez (0,006 mól) metanolban jéghűtés közben azonnal hozzáadunk 1 g nátriumbórhidridet. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk, majd az előző példához hasonlóan feldolgozzuk. Bázisos alumíniumoszlopon 13 :1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel kromatografálva a cím szerinti terméket kristályos alakban kapjuk. Hozam: 450 mg (20%). Molekulasúlya: 793,06. Tömegspektruma: M+=792. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) N-[(l-fenil-2-hidroxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és oxiacetofenonból. Olvadáspontja 127—130°; b) N-[(l-metil-2-fenil-2-hidroxi)-etil]-eritromicilamin : készül eritromicilaminból és l-hidroxi-l-fenil-2-propánból. Olvadáspontja 144—146°; c) N-[(l-benzil-2-hidroxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és l-fenil-2-hidroxi-2-propanonból. Olvadáspontja 132—138°; d) N-[(l-metil-2-dietilamino)-etil]-eritromicilamin : készül eritromicilaminból és dietilaminoacetonból. 122° felett bomlik; e) N-[(l-metoximetil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 1,3-dimetoxiacetonból. Olvadáspontja 111°; f) N-[(l-etoximetil-2-etoxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 1,3-dietoxi-acetonból: olvadáspontja 129—130°; g) N-[(l-fenil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és metoxiacetofenonból. 150° felett bomlik. 3. példa N-(2-Aminoetil)-eritromicilamin 1 g (0,0013 mól) N-(2-nitroetil)-eritromicilamint 50 ml etanolban 3 atm hidrogénnyomáson 500 mg platina-dioxid katalizátor jelenlétében bombában a hidrogénfelvétel befejeztéig hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a reakcióelegyet szárazra bepároljuk. Bázisos alumíniumoxid oszlopon 10: 1 arányú kloroform-metanol eleggyel kromatografálva a cím szerinti terméket kapjuk kristályos alakban. Rf=0,l. Hozam: 600 mg (60%). Olvadáspontja bomlás közben 130—135°. Analóg módon állítjuk elő a megfelelő nitrovegyületekből az alábbi vegyületeket: a) N-[(2-amino-l-metil>etil]-eritromicilamin: olvadáspontja bomlás közben 127—130°; b) N-(2-amino-propil)-eritromicilamin : olvadáspontja bomlás közben 135—140°; c) N-[(l-fenil-2-amino)-etil]-eritromicilamin: olvadáspontja 146—150° (bomlik). 4. példa N-(3-Aminopropil)-eritromicilamin 4,58 g (0,002 mól) N^daaoetil>eritroimcilammt felöMttak 200 ml metanol« ammóniában, és 1,0 g Raöeynikkel jelenlétében autoklávban 90°-on, 100 atm hidrogénnyomáson 4 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50%-os ecetsavban feloldjuk. A komplex kötésű nikkelt kénhidrogénnek a nátriumacetáttal pufferolt oldatba történő vezetésével nikkelszulfidként csapjuk ki. Ezt a csapadékot leszívatjuk, a szűrletet 2 n nátriumhidroxid-oldattal beállítjuk 7,3 pH-ra, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk; a kivonatokat eldobjuk. Ezután az oldat pH értékét 10-re állítjuk be, és ismét háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 120—125°. Hozam: 1,16 g (73%). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) N-[(3-amino-2-metil)-propil]-eritromicilamin: készül N-(2-cianopropil)-eritromicilaminból katalitikusán gerjesztett hidrogénnel. Olvadáspontja 115—118°. b) N-[(3-amino-l-metil)-propil]-eritromicilamin: készül N-[(2-ciano-l-metil)-etil]-eritromicilaminból katalitikusán gerjesztett hidrogénnel. Olvadáspontja 128— 132°. c) N-[(3-amino-l-fenil)-propil]-eritromicilanr.n: készül N-[(2-ciano-l-fenil)-etil]-eritromicilaminból katalitikusán gerjesztett hidrogénnel. Olvadáspontja 135— 140°. 5. példa N-(2-Hidroxipropil>eritromicilamin 0,73 g (0,001 mól) eritromicilamin 20 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához 15 óra alatt keverés közben és a hőmérsékletet 40°-on tartva hozzácsepegtetjük 0,12 g (0,002 mól) propilénoxid 50 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, pH-ját 1 n nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. Bázisos alumíniumoszlopon történő kromatografálással, kifejlesztő szerként 6:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazva, majd az eluenst ledesztillálva a cím szerinti terméket kristályos alakban kapjuk. Hozam: 0,31 g (39%). Olvadáspontja 111—118°. Analóg módon kapjuk eritromicilaminból és etilénoxidból a N-(2-hidroxi-etil)-eritromicilamint. Olvadáspontja 120—130°. 6. példa N-(2-Hidroxi-etil)-eritromicilamin 770 mg N-(formilmetilén)-eritromicilamint feloldunk 50 ml etanolban, és az oldatot 0,5 g platinadioxid jelenlétében autoklávban szobahőmérsékleten és 100 atm nyomáson hidrogénezzük. 6 óra múlva a katalizátort kiszűijük, és az oldószert vákuumban elűzzük. A kapott tiszta anyag 125° felett bomlik. Rfértéke 0,3 (szilikagélen, dimetilformamid-metanol eleggyel). Ugyanez a vegyület a következő módon is előállítható: 770 mg N-(formilmetilén)-eritromicilamin jéggel hü5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
