176890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- (tetrahidro-2-furil)- -5-fluoruracil 1,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil vagy a két vegyület elegye előállítására
5 176890 6 1. A kívánt vegyület jó hozammal és nagy tisztasági fokban állítható elő. 2. Az ismert eljárás esetében kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 2-klór-tetrahidrofuránt 2,3-dihidrofuránból állították elő, hidrogén-kloriddal való addíciós reakció útján. A találmány szerinti eljárásban közvetlenül a 2,3-dihidrofuránt alkalmazzuk kiindulási anyagként és így egyetlen reakciólépésben, tehát lényegesen egyszerűbb módon és kisebb költséggel jutunk a kívánt termékhez. 3. Az ismert eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 2-klór-tetrahidrofurán kémiailag instabil anyag, míg a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként szereplő 2,3-dihidrofurán teljesen stabil vegyület. Ezért technológiailag is sokkal előnyösebb a találmány szerinti eljárás, amely ezt a stabil vegyületet alkalmazza kiindulási anyagként. 4. Az ismert eljárásban a kívánt reakciótermék bomlásnak van kitéve a reakció melléktermékeként képződő sósav káros hatása folytán. A találmány szerinti eljárásban ilyen bomlási veszély nem lép fel. 5. A találmány szerinti eljárásban melléktermék lényegesen kisebb mértékben képződik, mint az ismert eljárásban és ezért a kívánt vegyületnek a reakcióelegyből való elkülönítése is egyszerűbben folytatható le. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyzendő, hogy a példákban megadott hozamok a kísérleti körülmények gondos szabályozásával még számottevően növelhetők. 1. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise 30 ml piridinhez 1,3 g 5-fluor-uracilt és 2,8 g 2,3-dihidrofuránt adunk és ezt az elegyet egy zárt csőreaktorban 8 óra hosszat melegítjük 185 °C hőmérsékleten Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk csökkentett nyomás alkalmazásával, majd a bepárlási maradékot 5 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,3 g l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt kapunk, 164—168 °C-on olvadó színtelen tűkristályok alakjában. A kapott termék szilikagélen, metanol és kloroform 1:9 arányú elegyével lefolytatott vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata során csak egyetlen, ibolyántúli fényben látható foltot kapunk. Az így egységesnek bizonyult termék infravörös, ibolyántúli és magmágneses rezonancia-színképe megegyezik az autentikus minta adataival. Elemzési adatok a C8H903N2F képlet alapján: számított értékek: C 47,99%, H 4,50%, N 14,00%; talált értékek: C 47,55%, H 4,83%, N 13,82%. 2. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise 20 ml N,N-dimetil-formamidhoz 0,5 g 5-fluor-uracilt és 2,3 g 2,3-dihidrofuránt adunk és az elegyet egy zárt csőreaktorban 4 óra hosszat melegítjük 185 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,4 g Htetrahidro-2-furil>5-fluor-uracilt kapunk 164—168 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. 3. példa 1 -(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise 30 ml piridinhez 1,0 g 5-fluor-uracilt és 2,68 g 2,3-dihidrofuránt adunk és az elegyet zárt csőreaktorban 10 óra hosszat melegítjük 170 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet az előző példákban leírttal egyező módon feldolgozzuk és így 0,984 g l-(tetrahidro-2-furil)-5- -fluor-uracilt (olvadáspontja 164—168 °C) kapunk színtelen tűkristályok alakjában. E termék szilikagélen lefolytatott vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata során egyetlen foltot kapunk, amelynek Rj-értéke megegyezik az autentikus mintáéval. 4. példa 1,3-bisz-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise 1,3 g 5-fluor-uracil, 6,5 ml piridin és 7,0 g 2,3-dihidrofurán elegyét egy zárt csőreaktorban 6 óra hosszat melegítjük 200 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 10 ml éterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót egy ideig keverjük, majd a nem oldódó anyagot kiszűrjük. Az éteres anyalúgot körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk, majd cseppenként hozzáadunk 50 ml petrolétert. Ennek hatására 1,5 g l,3-bisz-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil válik ki; op.: 98 °C. Elemzési adatok a C12Hi5FN204 képlet alapján: számított értékek : C 53,33%, H 5,59%, N 10,36%, F 7,03%; talált értékek : C 53,42%, H 5,89%, N 9,98%, F 7,01%. Ibolyántúli abszorpciós színkép: Xmax (metanol) 274 mu. NMR: (60 Mc, CDC13): 8: 7,33, 1H (d, J=6 Hz), 6,58, 1H (t), 5,97, 1H (m), 3.67— 4,50, 4H (m), 1.67— 2,67, 8H (m). 5. példa 1,3-bisz-(Tetrahidro-2-furil>5-fluor-uracil szintézise 1,3 g 5-fluor-uracil, 5 ml benzol és 14 g 2,3-dihidrofurán elegyét egy zárt csőreaktorban 6 óra hosszat melegítjük 200 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 25 g szilikagéllel töltött oszlopon történő kromatografálással különítjük el és tisztítjuk. Kloroformmal eluálunk és a kívánt vegyületben gazdag frakciókat egyesítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot petroléterből átkristályosítjuk. Ily módon 1,3 g l,3-bisz-(tetrahidro-2-furil>5-fluor-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja, 98 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
