176890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- (tetrahidro-2-furil)- -5-fluoruracil 1,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil vagy a két vegyület elegye előállítására
7 176890 8 6. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise 520 g 5-fluor-uracil, 1400 g 2,3-dihidrofurán és 1,56 liter piridin elegyét autoklávban 3 óra hosszat melegítjük 185 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot 6 liter 1:1 arányú etanol-víz elegyben oldjuk. Az oldatot 2 óra hosszat melegítjük 70 °C hőmérsékleten, majd aktívszénnel derítjük és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson eredeti térfogatának körülbelül felére pároljuk be. Lehűlés után a kívánt kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 780 g l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt kapunk. Ezt a terméket a szükséghez képest etanolból történő átkristályosítással tisztíthatjuk. Átkristályosítás után 600 g tiszta terméket kapunk színtelen tűkristályok alakjában, op.: 167,5 °C. Elemzési adatok a C8H9FN203 képlet alapján: számított értékek: C 48,00%, H 4,53%, N 13,99%; talált értékek: C 47,93%, H 4,52%, N 13,85%. 7. példa 1,3-bisz-(Tetrahidro-2-f uril)-5-fluor-uracil szintézise 5,2 g (40 mmól) 5-fluor-uracilt és 14 g (200 mmól) 2,3-dihidrofuránt oldunk 20,8 ml piridinben. Az oldatot körülbelül 150 °C hőmérsékletre melegítjük' egy zárt csőreaktorban és keverés közben 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és ezt az oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon bocsátjuk keresztül. Az oszlopot ezután kloroformmal eluáljuk és az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk be. A bepárlási maradékot kevés petroléterrel mossuk; így színtelen kristályok alakjában 9,2 g l,3-bisz-(tetrahidro-2- -furil)-5-fluor-uracilt (az elméleti hozam 95%-a) kapunk, amely 98 °C-on olvad. 8. példa 1,3-bisz-(Tetrahidro-2-furiI)-5-fluor-uracil szintézise 5,2 g (40 mmól) 5-fluor-uracilt és 9,8 g (140 mmól) 2,3-dihidrofuránt 20,8 ml piridinben oldunk. Az oldatot zárt csőreaktorban, keverés közben 5 óra hosszat melegítjük 160 °C körüli hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet azután a 7. példában leírt módon dolgozzuk fel. így 7,67 g l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt (az elméleti hozam 71%-a) kapunk, amely 98 °C-on olvad. 9. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise 5,2 g (40 mmól) 5-fluor-uracilt és 9,8 g (140 mmól) 2.3- dihidrofuránt oldunk 20,8 ml piridinben. Az oldatot 150 °C körüli hőmérsékletre melegítjük és zárt csőreaktorban 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a bepárlási maradékot 50%-os vizes metanolban oldjuk és 70 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakció befejeztével a reakcióelegyet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A bepárlási maradékot 90%-os etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6,56 g l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt (az elméleti hozam 82%-a) kapunk, 168 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. 10. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise 3,0 g l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt szuszpendálunk 30 ml desztillált vízben és a szuszpenziót keverés közben 50 °C hőmérsékleten tartjuk 90 percig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,9 g (85,6%) l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja 168 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil, 1,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil vagy e két vegyület elegye előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-fluor-uracilt 2.3- dihidrofuránnal reagáltatunk zárt edényben, 100— 250 °C hőmérsékleten, így a két vegyület elegyét kapjuk, majd kívánt esetben a) az elegyből önmagában ismert módon izoláljuk az l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt vagy az l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt, és kívánt esetben ' az elegyből elválasztott l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt vízzel vagy vizes alkohollal savmentes körülmények között hidrolizáljuk, így l-(tetrahidro-2-furil)-5- -fluor-uracilt kapunk, vagy b) a két vegyület elegyét vízzel vagy vizes alkohollal savmentes körülmények között hidrolizáljuk, így l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt kapunk. (Elsőbbsége: 1976. január 19.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150—200 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1975. november 28.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót 125—180 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1976. július 13.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.1434.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelő« vezető: Benkő Irtván igazgató 4
