176890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- (tetrahidro-2-furil)- -5-fluoruracil 1,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil vagy a két vegyület elegye előállítására
3 176890 4 között van, előnyösen körülbelül 165—185 °C. Ha főként bisz-vegyületet kívánunk előállítani, akkor az előnyös reakcióhőmérséklet körülbelül 125 °C és 180 °C között van, különösen pedig 135 °C és 165 °C között. 180 °C körüli vagy ennél magasabb hőmérsékleten tehát túlnyomó részt a mono-vegyület, alacsonyabb hőmérsékleteken pedig inkább a bisz-vegyület képződik. A reakcióhőmérsékletet az említett határok között attól is függően válasszuk meg, hogy milyen oldószert alkalmazunk reakcióközegként, milyen méretben folytatjuk le a reakciót, milyen reakcióidővel és egyéb reakciókörülményekkel dolgozunk ; az adott esetben legelőnyösebb reakcióhőmérsékletet célszerűen előkísérletek útján állapíthatjuk meg. A reakció lefolytatására alkalmas zárt edényként különösen autokláv alkalmazható. A reakciót valamely alkalmas oldószer jelenlétében folytathatjuk le. Alkalmazható reakcióközeg illetőleg oldószer gyanánt a kiindulási anyagok egyike, a 2,3-dihidrofurán is, dolgozhatunk azonban valamely más alkalmas, aktív hidrogéntől mentes oldószerben is. Ilyen oldószerként például amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-amid és hasonlók, továbbá éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók, tercier aminok, mint piridin, trietil-amin és hasonlók, észterek, mint etil-formiát, etil-acetát és hasonlók, valamint az ilyenfajta oldószerek elegyei jöhetnek tekintetbe. A reakciót előnyösen a reagáló anyagok oly mennyiségi arányával folytatjuk le, hogy a 2,3-dihidro-furán legalább 1 mól feleslegben legyen az 5-fluor-uracilhoz képest. Ha túlnyomó részt mono-vegyületet kívánunk előállítani, akkor a 2,3-dihidrofurán és 5-fluor-uracil célszerű mólaránya körülbelül 2:1 és 8:1 között lehet, még előnyösebben 4:1 és 6:1 között. Ha főként bisz-vegyületet kívánunk előállítani, akkor előnyösen mind az 5-fluor-uracilt, mind pedig a 2,3-dihidrofuránt lehetőleg nagy koncentrációban alkalmazzuk a reakcióközegül szolgáló oldószerben. így például az oldószert legfeljebb 15 tf./súlyrész, előnyösen 8—1,5 tf./súlyrész arányban alkalmazzuk 1 súlyrész 5-fluor-uracilra számítva. A 2,3-dihidrofuránt általában legalább 3 mól-ekvivalens, előnyösen körülbelül 3,5—10 mól-ekvivalens mennyiségi arányban alkalmazzuk az 5-fluor-uracil mennyiségére számítva. Ha nagy mennyiségű oldószert alkalmazunk, akkor előnyös, ha a 2,3-dihidrofuránnak az 5-fluor-uracilhoz viszonyított menynyiségi arányát növeljük. A fenti arányok adott esetben legelőnyösebb értékét az alkalmazott oldószer jellegétől, a reakciókörülményektől, főként a reakcióhőmérséklettől is függően, előkísérlet alapján választhatjuk meg. Ha elegendő hosszú reakcióidővel dolgozunk, akkor a bisz-vegyületet 135—165 °C hőmérsékleten jobb hozammal kapjuk, ha a 2,3-dihidrofurán moláris koncentrációjának növelésével. Általában a hosszabb reakcióidő a bisz-vegyület képződésének kedvez, a mono-vegyülettel szemben. Ha tehát bisz-vegyületet állítunk elő, akkor huzamosabb reakcióidővel, például 4 óránál hosszabb reakcióidővel dolgozunk, előnyösen 150 °C körüli hőmérsékleten. Rövidebb reakcióidő esetén a bisz-vegyület képződési aránya számottevően kisebb. Ha a reakciót valamely, a reagáló anyagoktól különböző oldószer viszonylag kis mennyiségének jelenlétében folytatjuk le, akkor még hosszabb reakcióidők alkalmazása előnyös. A reakciótermékként kapott mono- illetőleg bisz-vegyületet a szokásos módszerekkel könnyen elválaszthatjuk a reakcióelegyből. így például oly módon járhatunk el, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a bepárlási maradékot valamely oldószerrel extraháljuk és az így kapott oldószeres kivonatból az oldószert ledesztilláljuk. A mono-vegyület átkristályosítására oldószerként előnyösen etanolt, a bisz-vegyület átkristályosítására pedig előnyösen petrolétert alkalmazhatunk. Ha reakciótermékként a mono-vegyület és a bisz-vegyület elegyét kaptuk és ebből kizárólag mono-vegyületet kívánunk előállítani, akkor a reakcióelegyet — az abban jelenlevő mono-vegyület elválasztása nélkül — hidrolízisnek vetjük alá savmentes körülmények között. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a mono-vegyületet előbb elkülönítjük a reakciótermékből és csupán a bisz-vegyületet vetjük alá hidrolízisnek. A hidrolízis oly módon folytatható le, hogy a bisz-vegyületet vízzel vagy valamilyen alkohol-vízeleggyel, például vizes metanollal vagy etanollal, savmentes körülmények között melegítjük. Sav jelenlétében a hidrolízis kivitele nehézségekkel jár minthogy a hidrolízis reakciósebessége ilyen körülmények között túlságosan nagy. Ezért sav jelenlétében nem tudjuk a reakciót megbízható módon megszakítani akkor, amikor már a bisz-vegyület teljesen eltűnik a reakcióelegyből és csak mono-vegyület van jelen ; a hidrolízis ugyanis könnyen továbbhalad és 5-fluor-uracil jelenik meg a reakcióelegyben. Emellett a reakcióelegyben jelenlevő sav szennyezésként jelenik meg a kapott mono-vegyületben és attól nehezen különíthető el. Ezért általában kerülendő a sav jelenléte a hidrolízis esetén; a hidrolízist célszerűen semleges vagy bázisos közegben folytatjuk le. Általában a hidrolízis 40—80 °C körüli hőmérsékleten jól végbemegy. Ha a hidrolízis közegeként vizes alkoholt alkalmazunk, akkor a reakcióhőmérséklet célszerűen 50 °C és a reakcióelegy forráspontja között lehet. Adott esetben a reakció melegítés nélkül is lefolytatható. A hidrolízis lefolytatására a reakcióközegként általában 50 tf./tf.%-ot meg nem haladó víztartalmú víz-alkohol elegyet alkalmazunk; adott esetben azonban lefolytatható a hidrolízis ennél nagyobb víztartalmú közegben is. A víz-alkohol elegy előnyösen 40—80 tf./tf.% alkoholt tartalmaz. Az említett savmentes reakciókörülmények között lefolytatott hidrolízissel nagy tisztasági fokban és jó hozammal, egyszerű módon kapjuk a kívánt mono-vegyületet. A kapott mono-vegyület a szokásos módszerekkel különíthető el a reakcióelegyből, például úgy, hogy az oldószert ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással előállítható bisz-vegyület azonban nemcsak hasznos közbenső termék a mono-vegyület előállítására, hanem rák-ellenes hatóanyagként is alkalmazható; egéren a „p—388” leukémiával fertőzött állatok túlélési idejét számottevően meghosszabbítja. A bisz-vegyületre vonatkozó biológiai adatok találhatók például a következő publikációban: Urani, N.: Chemotherapy, Vol. 26., No. 2., 200—208, (1978). A találmány szerinti eljárás à következő lényeges műszaki előnyökkel rendelkezik az ismert eljáráshoz képest: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
