176882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-guanidino- helyettesített- alkán-származékok előállítására
5 176882 6 mazó vegy illettel reagál tatjuk és így a Hét—CH2— —S(CH2)2NHCXrSMe 123 egységkombinációhoz jutunk, amelyet ismert módon a 4 egységet magában foglaló vegyülettel reagáltatunk és ily módon a Hét—CH2— —S(CH2)2N HCX1’ N H(CH2)q 1234 egységkombinációt kapjuk és ezt az 5 egységet tartalmazó vegyülettel reagáltathatjuk és így a Het-CH2—S(CH2)2NHCX1'NH-(CH2)qNHCX2'SMe 12345 egységkombinációt kapjuk és végül azt a vegyületet ismert módszerekkel a 6 egységet tartalmazó vegyülettel reagáltatva az 123 456 egységkombinációhoz jutunk, amely a (3) általános képletnek megfelelő vegyület. Az egységeket magukban foglaló vegyületek kémiailag egymással egyenértékűek és egymás helyett használhatók. Az 1 egységben levő Cl például brómmal vagy arilszulfoniloxi-csoporttal (vagy más, a 4 013 678 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említett, csoporttal) helyettesíthető. A 3 és 5 egységekben levő metiltio-csoport például rövidszénláncú alkiltio-, ariltio-, benziltio-, rövidszénláncú alkoxi, ariloxivagy MeSO— képletű metilszulfinil-csoporttal helyettesíthető. A kombinációs sorrend ellenkező irányú is lehet, így az 5 és 6 egységeket tartalmazó vegyületeket reagál tathatjuk először egymással és így az 56 egységkombinációt kapjuk, amely az MeSCX2'NHR általános képletnek felel meg, és ehhez hozzáadhatjuk a 4, 3, 2 és 1 egységeket ilyen sorrendben. Ezen túlmenően a végterméket más kombinációs sorrendet követve is felépíthetjük, így például a 4 és 5 egységeket tartalmazó vegyületek reakciójából az NH2(CH2)qNHCX2'SMe általános képletű vegyülethez jutunk, amely a 45 kombinációnak felel meg és ezt követően adjuk ehhez hozzá a 6, 3, 2 és 1 egységeket. Abban az esetben, ha X1' és X2' egymással megegyezik, ugyanazt az egységet tartalmazó 3 és 5 vegyületeket használhatjuk egyidejűleg a 4 egységet tartalmazó diamin kialakítása érdekében. A következő példák az egyes kombinációs lehetőségek széles körét szemléltetik, például a 4. példa a 4+56, 3+456 kombinációs sort mutatja. Előnyösen a kombinációs sor 12 kombinációs egységgel indul, amely a Hét—CH2—S(CH2)2NH2 általános képletnek felel meg és ismert módon állítható elő, és a vegyületet ebből építjük fel. Gondosan kell ügyelni a sorrendre abban az esetben, ha valamely egységet vagy kombinációt tartalmazó vegyület nem fér össze egymással, mivel mellékreakciók jöhetnek létre a másik vegyület X1' és X2' csoportjaival, amelyek jelen vannak. így egy —SMe reakcióképes csoportot tartalmazó vegyület vagy kombináció hajlamos arra, hogy reagáljon olyan vegyület vagy kombináció X1' vagy X2' csoportjával, ahol ez szabad iminocsoport (=NH), és ez elkerülhető védett imino-csoporttal, így —NCOPh képletű benzoilimino-csoporttal rendelkező vegyület alkalmazásával. Más jelenlevő reakcióképes csoportok, például a heterociklusos gyűrű amino-szubsztituense, átmenetileg védve lehet. Abban az esetben, ha az X1 és/vagy az X2 csoport a végtermékben olyan =NY csoport, ahol Y hidroxilvagy rövidszénláncú alkil-csoport, ezek olyan megfelelő vegyületekből képezhetők, ahol X1' és/vagy X2 kenet jelent. Az előállítás során alkilezéssel a közbenső alkiltio-vegyületeket alakítjuk ki, például az alkilezést metanolos hidrogénkloriddal vagy metiljodiddal végezzük, es a terméket a megfelelő primer alkilamirmal reagáltatjuk. Olyan (3) általános képletű vegyületeket, ahol X1 és/vagy X2 - NH csoport, olyan vegyületek hidrolízisével állíthatunk elő, ahol X1' és/vagy X2' jelentése =NCN vagy = NCOPh csoport. A Hét—CH2—Cl és jHS(CH2)2NHCXrNH(CH2)qNHCX2'NHR ; Hét—CH2—S(CH2)2NH2 és ASCX,'NH(CH2)qNHCX2'NHR; Hét—CH2—S(CH2)2NHCX1'SA és NH2(CH2)qNHCX2'NHR: Hét—CH2—S(CH2)2NHCX1'NH(CH2)qNH2 és ASCX2'NHR; Hét—CH2—S(CH2)2NHCX1'NH(CH2)qNHCX2'SA és NH2R; kiegészítő vegyületpárokkal való eljárás a korábban leírt 1+23456, 12+3456, 123+456, 1234+56 és 12345+6 egységkombinációkként kialakítható végtermékek utolsó lépését szemlélteti. Az egyes példákban a reakció abban áll, hogy kötést létesítünk a szénatom és a heteroatom között azzal, hogy a kötéshelyen csoportokat távolítunk el: az első párnál például HCl-t (a gyakorlatban NaCl-t) annak érdekében, hogy kialakítsuk a C—S kötést, a többi helyen pedig az ASH vegyületet távolítjuk el a C—N kötés létrehozása érdekében. A klór kémiai megfelelői (így a bróm és az arilszulfoniloxi-csoport) és az SA csoport kémiai megfelelői (így az ariltio-, aralkiltio-, rövidszénláncú alkoxi-, ariloxi- és alkilszulfinil-csoport) a fenti folyamatban ugyanúgy alkalmazhatók és a találmány oltalmi körébe tartoznak. Kiindulási anyagok és a végső lépésben használható megfelelő közbenső termékek az 1 305 547, az 1 338 169, az 1 397 436 és az 1 421 792, valamint a 4 013 678 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vannak leírva. Előnyösen metil-csoportot alkalmazunk A szubsztituensként. Olyan (3) általános képletnek megfelelő vegyületeket, ahol X1 és/vagy X2 =NCN csoport, úgy is előállíthatunk a megfelelő vegyületekből, ahol X1' és/vagy X2' kénatom (sem X1, sem X2' nem lehet =NH csoport), hogy a kiindulási vegyületeket alkilezzük, a kapott alkiltiovegyületet ciánamiddal reagáltatjuk erős bázis, így nátrium-metoxid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében, vagy a kiindulási vegyületet valamely nehézfém, fgy ólom, kadmium vagy higany, ciánamidsójával reagáltatjuk valamely oldószerben, így acetonitrilben vagy dimetilformamidban. Olyan (3) általános képletnek megfelelő vegyületek - nek, ahol X1 és/vagy X2 =NCN csoport, olyan megfelelő vegyületekké való átalakítását, ahol ezek a csoportok =NH csoportoknak felelnek meg, savas hidrolízissel, enyhe reakciókörülmények között végezzük parciális hidrolízis végett, vagy szigorú reakciókörülmények között hajtjuk végre a teljes hidrolízis elérésére. Olyan (3) általános képletnek megfelelő vegyületeket, ahol X1 és/vagy X2 védett —NH— csoportot jelentenek, úgy alakítjuk szabad imino-csoportot tartalmazó megfelelő vegyületekké, hogy alkalmas körülmények között eltávolítjuk a védőcsoportot, a benzoil-csoportot például savas hidrolízissel hasíthatjuk le. A gyógyászatilag hatásos (3) általános képletű vegyületek azok, amelyekben az X1 és X2 nem védett imino-csoportok, ez utóbbiak közbenső vegyületek a hatásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
