176882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-guanidino- helyettesített- alkán-származékok előállítására
7 176882 8 vegyületek előállításánál. A hatásos vegyületek blokkolják a H2-hisztam inreceptorokat, azaz ezek a hatóanyagok pótolják a hisztamin olyan biológiai tevékenységét, amelyet az „antihisztaminok” nem gátolnak, így a mepiramin nem, a burimamid azonban igen. Ezek a vegyületek például gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsavnak uretánnal elkábított patkányok átöblített gyomorüregéből való kiválasztását 0,5—256 mikromól/kg-os adagoknál intravénás beadás esetén. E vegyületek H2-hisztamin-antagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni a hisztamin egyéb olyan hatásait, amelyeket a H1-hisztamin-receptorok nem közvetítenek, így például gátolják hisztaminnak izolált tengerimalacszívpitvarra és izolált patkány-uterusra kifejtett hatását. E hatóanyagok gátolják a gyomorsav alapvető kiválasztását és a pentagasztrin vagy a táplálék által stimulált szekréciót is. Hagyományos kísérleteknél, így az elkábított macska vérnyomásának a mérésénél, 0,5— 356 mikromól/kg-os adagok intravénás beadása esetén a vegyületek gátolják a hisztamin értágító hatását. E hatóanyagok aktivitását a gyomorsavkiválasztás 50%-os gátlása mutatja elkábított patkányoknál és a hisztaminnal kiváltott tachycardia ugyancsak 50%-os gátlása szemlélteti izolált tengerimalac szívpitvaron (10 4 mólnál kisebb). Gyógyászati használatra a gyógyszerészetileg aktív vegyületeket szokásosan gyógyszerészeti készítmények alakjában adják be. Ezek a készítmények legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só alakjában valamely gyógyszerészeti hígító- vagy vivőanyaggal együtt. Ilyen addíciós sók a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval és maleinsavval alkotott sók és hagyományos módszerekkel készíthetők a megfelelő bázisokból, például a bázist savval kezeljük rövidszénláncú alkanolban vagy ioncserélő gyantát használunk a kívánt sónak közvetlenül a bázisból vagy különböző addíciós sókból való előállítására. A gyógyszerészeti vivőanyag szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd vivőanyagok például a laktóz, terra alba, szukróz, talkum, zselatin, agar, pektin, arabgumi, magnéziumsztearát és a sztearinsav. Folyékony vivőányagok például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj és a víz. Szilárd vivőanyagok használata esetén a készítményt tabletták, kapszulák, pilulák, pasztillák formájában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyag mennyisége az egységadagban általában 25 mg és 300 mg között változik. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, a készítmény szirup, emulzió, lágy-zselatinkapszula, ampullákba töltött steril befecskendezhető folyadék vagy vizes vagy nem-vizes folyadékkal készített szuszpenzió lehet. A gyógyszerészeti készítményeket hagyományos módszerekkel, így keveréssel, granulálással és sajtolással állíthatjuk elő vagy feloldjuk a hatóanyagokat a kívánt készítmény előállításához. A hatóanyag olyan mennyiségben van jelen a készítményekben, amely képes blokkolni a H2-hisztamin-receptorokat. Az egyes adagok előnyösen 50 mg—250 mg mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A H2-hisztamin-receptorok blokkolása érdekében a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítményt megfelelő mennyiségben adagoljuk. A hatóanyagtartalmú készítményt előnyösen 1—6 alkalommal adjuk be naponta. A napi adag általában körülbelül 150 mg és 1500 mg között változik. A beadás orálisan vagy parenterálisan történik. A találmány szerinti eljárást a következő példákon is bemutatjuk. A hőmérsékletértékeket Celcius-fokokban adjuk meg. 1. példa 3,72 g N-[2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiítio}-etil]-S-metilizotiokarbamid-hidrokloridot és 1,41 g N-(2-aminoetil)-N'-ciano-N'-metilguanidint feloldunk 25 ml izopropilalkoholban és az oldatot 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot lehűlni hagyjuk és a kikristályosodott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd etanol/izopropilalkohol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,8 g l-[N'-(2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil)-guanidino]-2-[N'-ciano-N"-metilguanidinoj-etánt kapunk hidrojodid alakjában. Op. 164—165°. Analízis CÍ3H23N9S.HJ képletre számított : C=33,55; H=5,2; N=27,l; S=6,9; 3=21,20%; talált: C=33,85; H=5,3; N=26,8; S=6,8; J=27,15%. 2. példa a) N-ciano-N'-[2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-S-metilizotiokarbamidot felesleges mennyiségű 1,2- -diaminoetánnal reagáltatunk szobahőmérsékleten és így N-ciano-N'-(2-aminoetil)-N"-[2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-guanidint kapunk. Op. 164—167°. b) 8,4 g a) pont szerinti terméket és 5,8 g N-cianodimetil-ditioimidokarbonátot feloldunk 50 ml izopropilalkoholban. Az oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána lehűtjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 8,1 g N-ciano-N'-[2-(N-ciano-S-metilizotiokarbamido)-etil]-N"-[2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-guanidint kapunk. Op. 115—116°. 4,05 g kapott vegyületet feloldunk 50 ml 33%-os etanolos metilamin-oldatban és az oldatot 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd bepároljuk. A kapott olajat vizes izopropílalkoholból kikristályosítjuk, majd vízből átkristályosítjuk. Ily módon 1,0 g l-[N'-çiano-N"-{2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil}-guanidino] -2-[N' -ciano -N " -metil -guanidino] -etánt kapunk. Op. 120—124°. Analízis C14H22N10S képletre számított: C=46,40; H=6,l; N=38,7; S=8,9%; talált: C=46,35; H=6,l; N=37,8; S=8,8%. 3. példa A 2. a) példa szerinti N-ciano-N'-[2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-S-metilizotiokarbamidot, 1,8-diaminooktánnal reagáltatjuk és így N-ciano-N'-(8-aminooktil)-N"-[2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-guanidint kapunk. Op. 122—124° Ezt a terméket először N-cianodimetilditioimidokarbonáttal és utána metilaminnal reagáltatjuk a 2. b) példában leírt módon és így a követkéaő termék** kapjuk: 1 -[N'-ciano-N *-{2-{(5~metiM-imidazolil>metiítíoHlöl}' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
