176842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(tetrazol-5-il)- benzamid -származékok előállítására
13 176842 14 Az I általános képletű hatóanyagok beadása történhet szublinguálisan is viszonylag lassan oldódó tabletták alakjában, amelyek szokásos iners hígítószereken kívül édesítő-, ízesítő-, illatosító- és tartósítószereket is tartalmazhatnak. A rektális beadáshoz alkalmas szilárd készítmények a hatóanyagot tartalmazó, ismert módon előállított kúpok lehetnek. A parenterális beadáshoz alkalmas készítmények steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Nem-vizes oldószerként vagy szuszpenziós közegként például propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, amilyen a pálmaolaj, és injekciós célra alkalmas szerves észtereket, például etiloleátot használhatunk. Ezek a készítmények adalékokat, például tartósító-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket is tartalmazhatnak. Ezek a készítmények sterilizálhatok, például baktériumszűrőn történő szűréssel, a készítményhez sterilizálószer hozzáadásával, besugárzással vagy hőkezeléssel. Előállításuk történhet steril szilárd készítmények alakjában is, amelyek közvetlenül felhasználás előtt steril vízben vagy egyéb steril közegben oldhatók. A találmány szerint előállított készítményekben a hatóanyag mennyisége változó lehet, de olyan mennyiségben kell jelen lennie, hogy a kívánt gyógyászati hatást kiváltsa. Természetesen egyidejűleg több adagegység is beadható. A készítmények általában 0,1—50 s.% I általános képletű vegyületet tartalmazhatnak, különösen tabletta alakjában. Az alábbiakban ismertetendő aeroszolos készítményekben a hatóanyág tartalom 0,2— 5 súly%előnyösen 2—5 súly% lehet. A találmány szerint előállított vegyület vagy vegyületek beadása történhet az alkalmazási körülmények között nem gázállapotú gyógyszerek beadására ismert inhaláció útján is. A vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, például vízzel készült oldatát mechanikus porlasztóval, például Wright-féle porlasztóval permetezhetjük és így perorálisan vagy nazálisán beszívható, finoman eloszlatott folyadék-permetet kapunk. Az oldatok stabilizálószereket és puffereket is tartalmazhatnak, amelyek az izotoniás jelleget biztosítják, például nátriumkloridot, nátriumcitrátot és citromsavat. A gyógyszerek beadására alkalmas, permetek kijuttatására alkalmas önhajtó készítmények előállítását részleteiben például a 2 868 691 és 3 095 355 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A vegyületek beadása perorálisan történhet száraz mikronizált porok belélegzésével is, és ezek egy vagy több alkalmas, gyógyászatilag elfogadható iners, szilárd hígítóanyaggal, például likopódiummal, bórsavval, keményítővel, biszmut-szubkarbonáttal és magnéziumkarbonáttal hígíthatok. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az egy vagy több I általános képletű hatóanyagon kívül más, ismert hörgőtágító hatású hatóanyagot is tartalmazhatnak, például izoprenalint, salbutamolt és prosztaglandin Ert (PGEt). Nagyon fontos, hogy a permetekben és a mikronizált porokban a részecskék mérete 10 mikronnál, előnyösen 5 mikronnál kisebb legyen, például 0,5—3 mikron, hogy a rendkívül szűk hörgőkben a hatékony bejutás biztosított legyen. Előnyösen « beadást a hatóanyag eüenőrrött ; mennyiségét bejuttató készülékkel végezzük, például adagolószeleppel. Az I általános képletű vegyületek és sóik adagja a kívánt gyógyászati hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függ. Felnőtteknél belélegzés esetén a napi adag 0,02 és 4 mg/kg testsúly között lehet részadagokban vagy perorális beadás esetén általában 4 és 2000, előnyösen 4 és 400 mg/kg testsúly napi adag hatásos. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárásváltozatokat. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg és a példák címében a leírás elején a vegyületek elnevezésére használt betűjelzéseket alkalmazzuk. Az 1—13. példák az I általános képletű vegyületek előállítását, a 14—34. példák a kiindulási vegyületek előállítását szemléltetik. 1. példa BE, AM, AU, BI, BJ, BK, BB, AZ, AX, BC, BD, BH, BN, BF, BA, AA, BG, BM, AV, AY és BL vegyületek 16,8 g 3-metoxiszalicilsav, 16,8 g vízmentes 5-amino-tetrazolt és 24,7 g N,N’-diciklohexilkarbodiimid keverékét 400 ml vízmentes piridinben 2 óra hosszat 90°-on keverjük. Ezután a szilárd anyagot (i) kiszűrjük, a szüredékből a piridint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így sárgásbarna szilárd anyagot (ii) kapunk. A kapott (i) és (ii) anyagot egyesítjük, hozzáadjuk 2 n vizes ammóniumhidroxid-oldathoz és 30 percig keverjük. Ezután a keveréket szűrjük, a szüredéket aktívszénnel derítjük, majd ismét szűrjük és tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és dimetilformamid és ecetsav elegyéből átkristályosítva 14,7 g 2-hidroxi-3-metoxi-N-(tetrazol-5-iI)-benzamidot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 265—267°. A fentiek szerint járunk el, de a kiindulási anyagként használt 3-metoxiszalicilsavat a következő vegyületek megfelelő mennyiségével helyettesítjük : 3-klórszalicilsav, 3-acetil-5-klórszalicilsav, 3-(metiltio)-szalicilsav, 3-(metilszulfonil)-szalicilsav és 3,5-bisz(metilszulfonil)-szalicilsav, majd a kapott terméket dimetilformamid és ecetsav helyett az olvadáspontoknál megadott oldószerből átkristályosítva a következő vegyületekhez jutunk : 3-klór-2-hidroxi-N-(tetrazol-5-il)-benzamid, op. 249— 252° (bomlik) (etanolból); 3- acetil-2-hidroxi-5-klór-N-(tetrazol-5-il)-benzamid, op. 268—270° (bomlik) (ecetsavból); 2-hidroxi-3-metiltio-N-(tetrazol-5-il)-benzamid, op. 256—257° (bomlik) (dimetilformamid és ecetsav elegyéből); 2-hidroxi-3-metilszulfonil-N-(tetrazol-5-il)-benzamid, op. 245—248° (bomlik) (dimetilformamid és víz elegyéből) és 2-hidroxi-3,5-bisz(metilszulfonil)-N-{tetrazol-5-il)-benzamid, op. 252—253° (bomlik) (etanol és víz elegyéből). Ismét a fentiek szerint járunk el, de a reagenseket a 2 óra hosszat 90°-on való keverés helyett 20—24 óra hoszszat 25°-on keverjük és a 3-metoxiszalicilsav kiindulási anyagot a következő vegyületek megfelelő mennyiségével helyettesítjük; 4- aoetaraidoszalicilsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
