176842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(tetrazol-5-il)- benzamid -származékok előállítására
11 176842 12 például N-metiI-pirrolid-2-onban vagy etanolban végezhetjük. A találmány szerint az 1 általános képlet keretébe tartozó VII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R8 egyenes vagy elágazó szénláncü, 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent, r értéke 1, 2 vagy 3, R9 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkil-, alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-, alkanoilamino- vagy alkilszulfamoil-csoport és ez a csoport 1—6 szénatomos, vagy dialkilszulfamoil-csoport és a két alkilcsoport egymástól függetlenül 1—4 szénatomos, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy alkilkarbamoil-csoport vagy nitro-, trifluormetil-, fenil-, benziloxikarbonilamino-, szulfamoil-, ciano-, tetrazol-5-il, karboxil- vagy benzoilcsoport, és p értéke 0,1 vagy 2 és az R9 szubsztituensek egymástól függetlenek, ha p értéke 2 vagy R9 a tetrazolil-karbamoil-csoporthoz képest para-helyzetű hidroxilcsoportot jelent, és r és p összege 1, 2 vagy 3 — úgy állíthatjuk elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet—ebben a képletben R8, R9, r és p a fenti jelentésűek — oxidálva az —SR8 általános képletű alkiltiocsoporto(ka)t alkilszulfonil-esoporttá alakítjuk. Az oxidációt peroxisavval, például m-klórperbenzoesavval, iners oldószerben, például szulfolánban vagy vizes hidrogénperoxid-oldattal előnyösen karbonsav, például ecetsav jelenlétében és adott esetben magasabb hőmérsékleten végezzük. A találmány szerint az I általános képlet keretébe tartozó IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R10 és Rn egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, r értéke 1, 2 vagy 3, R12 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkil-, alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio- vagy alkilszulfonil-csoport vagy dialkilamino-csoport, ahol a két alkilcsoport egymástól függetlenül 1—4 szénatomos, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil-csoport vagy hidroxi-, formil-, nitro-, trifluormetil-, fenil-, ciano-, tetrazol-5-il-, karboxi- vagy benzoilcsoport és p értéke 0,1 vagy 2 és az R12 szubsztituensek egymástól függetlenek, ha p értéke 2, és r és p összege 1, 2 vagy 3 — úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű amint — ebben a képletben R10 és R n a fenti jelentésűek — egy XI általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R12, r és p a fenti jelentésűek —. A reakciót szerves oldószerben, például etanolban szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezhetjük. A XI általános képletű vegyületeket klórszulfonsavnak egy XII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R12, r és p a fenti jelentésűek — való reakciójával állíthatjuk elő. A szakembernek nem okoz nehézséget annak felismerése, hogy a bevihető —(SO2R10R11)r csoportok vagy csoport helyzete az adott esetben jelenlevő —(R12)p csoport(ok) helyzetétől és a XII általános képletű vegyületeknek XI általános képletű vegyületté történő alakításához alkalmazott reakciókörülményektől függ, és ez szokásos rutin-kísérletekkel különösebb fáradság nélkül megállapítható. Az I általános képlet keretébe tartozó XIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R13 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkil-, alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-, alkanoilamino- vagy alkilszulfamoil-csoport, és ez a csoport 1—6 szénatomos vagy dialkilszulfamoil- vagy dialkilamino-csoport, és a két alkilcsoport egymástól függetlenül 1—4 szénatomos, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy alkilkarbamoil-csoport vagy hidroxil-, formil-, nitro-, trifluormetil-, amino-, szulfamoil-, ciano-, tetrazol-5-il- vagy karboxiesoport, cs p értéke 0, 1 vagy 2, és az R13 szubsztituensek egymástól függetlenek, ha p értéke 2, r értéke 1, 2 és r és p összege 1, 2 vagy 3 — úgy állítjuk elő, hogy egy XIV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R13, r és p a fenti jelentésűek — nitrálunk a fenilgyűrű nitrálására szokásos módszerekkel, például tömény salétromsav és tömény kénsav elegyével. A szakember könnyen felismerheti, hogy a bevihető nitrocsoport vagy csoportok helyzete az adott esetben jelenlevő —(R13)p csoport jellegétől és helyzetétől és a nitrálás körülményeitől függ, és ez szokásos kísérletekkel könnyen megállapítható. A találmány szerint az I általános képlet keretébe tartozó XV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R14 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkil-, alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, alkilszulfonil-, alkanoilamino- vagy alkilszulfamoil-csoport, és ez a csoport 1—6 szénatomos, vagy dialkilszulfamoil- vagy dialkilaminocsoport, ahol a két alkilcsoport egymástól függetlenül 1—4 szénatomos, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy alkilkarbamoilcsoport vagy hidroxi-, formil-, nitro-, trifluormetil-, fenil-, szulfamoil-, ciano-, tetrazol-5-iI-, karboxi- vagy benzoilcsoport, p értéke 0,1 vagy 2, az R14 szubsztituensek egymástól függetlenek, ha p értéke 2, r értéke 1, 2 vagy 3 és r és p összege 1, 2 vagy 3 — úgy állítjuk elő, hogy egy XVI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R14, r és p a fenti jelentésűek — ecetsavval és hidrogénbromiddal reagáltatunk. A XVI általános képletű vegyületek az I általános képlet keretébe tartoznak. A találmány felöleli az I általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. A gyógyászati gyakorlatban a találmány szerint előállított vegyületek beadása szokásosan perorálisan, szublinguálisan, nazálisán, rektálisan vagy parenterálisan történhet. A perorális beadásra alkalmas szilárd készítmények préselt tabletták, drazsék, diszpergálható porok vagy granulátumok lehetnek. Ezekben a szilárd készítményekben a hatóanyagot legalább egy iners hígítóanyaggal, például kalciumkarbonáttal, burgonyakeményítővel, alginsavval vagy tejcukorral keverjük össze. Ezek a készítmények általában egyéb adalékot, például csúsztatószert, amilyen a magnéziumsztearát, is tartalmazhatnak. A perorális beadásra alkalmas folyékony készítmények gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók és elixírek lehetnek, amelyek szokásos hígítószereket, például vizet és folyékony paraffint tartalmaznak. Az iners hígítószereken kívül ezek a készítmények adalékokat, például nedvesítő- és szuszpendálószereket és édesítő-, ízesítő-, illatosító- és tartósítószereket is tartalmazhatnak. A perorális beadásra alkalmas készítmények felszívódó anyagból, például zselatinból készült kapszulák is lehetnek* amelyek a hatóanyagot adott esetből hígító- vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
