176824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gombaellenes szinergetikus gyógyászati készítmény előállításáa
3 176824 4 hatjuk az e célra használatos iners szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával. A kúpokat testnedvekben oldódó vagy testhőmérsékleten olvadó alapanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Testnedvekben oldódó hordozóanyagként pl. Massapolyonaetheni alkalmazható. A készítmény előállítása öntéses módszerrel történhet. A hidrofil kúp alapanyagot megolvasztjuk, majd kis részletekben a hatóanyagkomponenseket szuszpendáljuk és előmelegített keverőberendezéssel ellátott öntőkészülékkel megfelelő hőmérsékleten formába öntjük. Az öntőforma hagyományos torpedó alakú kúpforma vagy lapított ovulum forma lehet. A kúpok testhőmérsékleten olvadó alapanyagok felhasználásával is előállíthatok. E célra Adeps solidus (Witepsol—35) vagy kakaóvaj alkalmazható. A kúpok öntéses vagy préseléses módszerrel önmagában ismert módon állíthatók elő. Az aerosol gyógyforma ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel állítható elő. Nem-ionos felületaktív anyagokkal olaj-a-vízben típusú emulziót állítunk elő, melynek zsíros belső fázisa mintegy 15—25%. (Ilyen zsíros fázisként alkalmazható a VI. Magyar Gyógyszerkönyvben hivatalos Eng. emulsificans non-ionicum is). A kész emulzióban diszpergáljuk a hatóanyagokat. Az ily módon készített rendszert — melynek viszkozitása megakadályozza a hatóanyagok leülepedését — aeroszolos palackokba töltjük, majd megfelelő propellens nyomása alá helyezzük és habfeltételes adagoló szeleppel zárjuk. Propellensként az e célra használatos halogénezett szénhidrogének (pl. Ereon—12 vagy Freon—114) alkalmazhatók. A vaginális tabletták szokásos hordozóanyagokat (pl. keményítő tejcukor, tablettázási segédanyagok) tartalmaznak. A tabletták készítése száraz, vagy nedves granulálási módszerekkel történhet. A megfelelő homogenitás biztosítása céljából előnyösen nedves granulálás alkalmazható. A kapott granulátumhoz tablettázás előtt előnyösen szétesést elősegítő anyagokat és tablettázási segédanyagokat adhatunk, (pl. talcum, magnéziumsztearát, aeroszil). A gyors szétesés biztosításához előnyösen Polyplasdone—XL-t Esmasprenget, vagy Primojelt adhatunk a tablettához. A hatóanyagok lágy gyógyszerformaként is elkészíthetők (kenőcs). Ebben az esetben vivőanyagként elsősorban a dermatológiában használatos ásványolajfrakciók, állati vagy növényi keményített vagy eredeti trigliceridek és olajok, szintetikus és félszintetikus hidrofób polimerek géljei használhatók. A farmakonokat szuszpendálással oszlatjuk szét a vivőanyagban. A kiszerelés célszerű formája a hosszabbított kiömlőnyílású tubus. A találmányunk szerinti előállított szinergetikus hatású gyógyászati készítmények 1 g. mennyiségre számítva előnyösen 100 000 NE polién-antibiotikumot és 1,85 mg naftokinon származékot tartalmaznak. A találmányunk szerint előállított szinergetikus hatású készítmények fluor, Candida albicans és Trichomonas vaginalis okozta fertőzések kezelésére egyaránt alkalmazhatók. A készítmények előnye, hogy szinergetikus hatásuk révén kisebb hatóanyagkoncentrációval is kifejtik a kívánt hatást, másrészről rezisztens törzsek ellen is hatékonynak bizonyultak. A találmány szerint előállított készítmények lokálisan alkalmazva védenek a Candida albicans és Trichomonas vaginalis által kiváltott fertőzésekkel szemben. A terhesség 20. hetéig oki terápiaként alkalmazható, panaszt okozó fluor, trichomoniasis és soor esetében valamint orális fogamzásgátlókat szedőknél megszünteti a krónikus fluort és a fertőzésekkel szembeni fokozott hajlamot. A találmány szerint előállított készítmények szinergetikus hatását az alábbi teszttel igazoljuk: Candida albicans és Trichomonas vaginalis törzseket folyékony táptalajban tenyésztünk. A táptalajokat kémcsőben 10 ml-es mennyiségben különítjük el, a tenyésztést 37 °C-os termosztátban 48 órán át végezzük. Minden táptalajt (10 ml) köbmilliméterenként 1000 csíraszámmal indukálunk. A csíraszámlálásra Bürker-kamrában kerül sor. A törzstenyészetből a hígítást fiziológiás nátriumklorid-oldattal végezzük el. A táptalajhoz 0,5 ml fiziológiás nátriumklorid oldatban külön-külön 2-metil-1,4-naftokinont és nisztatint adagolunk. Azt találtuk, hogy a 2-metil-l,4-naftokinon 5 mg/10ml, minimális koncentrációban gátolja a Candida albicans és Trichomonas vaginalis növekedését. Ennél kisebb koncentrációban a hatás elmarad. Amennyiben 1,25 mg/10 ml táptalaj 2-metil-l,4-naftokinont a minimális gátlási koncentráció 1/50 részével egyenértékű nisztatinnal együtt alkalmazunk, a Candida albicans és a Trichomonas vaginalis teljes gátlását figyeljük meg. Ez azt jelenti, hogy önmagában hatástalan mennyiségű 2-metil-l,4-naftokinon igen erősen potencírozza a nisztatin fungicid hatását. A találmány szerint előállított készítményekkel történő kezelés időtartama a fertőzöttség mértékétől és a beteg egyéni adottságaitól függően tág határokon belül változhat, előnyösen 10—12 nap. Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Alábbi összetételű kúpot készítünk : 2-metil-l,4-naftokinon nátrium-biszulfit addukt 5 mg Nisztatin 100 000 nemzetközi egység Vehiculum 2,75 g A Vehiculumot (Massa polyoxaetheni) vízfürdőn 45—50 °C-on megolvasztjuk. E kúpalapanyag kis részében előbb a naftokinon származékot majd a nisztatint szuszpendáljuk porcelánmozsárban, majd előmelegített és megfelelő keverőberendezéssel ellátott öntőkészülékkel (Erweka) a fenti hőmérsékleten gyorsan formába öntjük. Az öntőformákat vízhűtéssel lehűtjük. Az öntőformából kivett kúpok fényvédő, oxigént kizáró eljárással csomagolhatok (buborék, színes üveg). A gyűjtő csomagolásban az egyes adagokat alumínium fóliában külön is csomagoljuk. 2. példa Alábbi összetételű kúpot készítünk : 2-metil-l,4-naftokinon-biszulfit-addukt 5 mg Nisztatin 250 000 nemzetközi egység Vehiculum 2,7 g A vehiculumot (kakaóvaj) 40 C°-os hőmérsékleten vízfürdőn megolvasztjuk, majd kis részletében a ható-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
