176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
13 176807 14 1,64 g 2-guanidino-4-[(3-amino-propil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid és 1,01 g trietilamin 20 ml hideg metanollal készített oldatához 0,73 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Azelegyhez 12 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk, és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a kapott barna, gumiszerű maradékot preparatív rétegkromatográfiás lemezekre (Merck 60—F—254 típusú szilikagél) visszük fel. Eluálószerként 6:1:1 térfogatarányú etilacetát : ammóniumhidroxid (fajsúly: 0,880) : etanol-elegyet használunk. A halványsárga olaj formájában kapott terméket hidrogénmaleátjává alakítjuk, és a sót metanolból átkristályosítjuk. 2-Guanidino-4-[3-(2-ciano-3-metil-guanidino)-propil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk; op.: 175—177 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1 g nátriumból és 25 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldathoz 0 C°-on, nitrogén-atmoszférában 2,54 g 3-amino-propántiol-hidroklorid 20 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 2 órán át 0 C°-on keverjük, majd 2,27 g 2-guanidino-4-klórmetil-tiazol-hidroklorid 25 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán át keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Csapadékként 2-guanidino-4-[(3-amino-propil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid válik ki; op.: >350 C°. 5. példa 6. példa 0,608 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid és 15 ml metanol elegyéhez 0,404 g trietilamint adunk, és a kapott oldatot 15 percig keverjük. Az oldathoz 0,606 g l-nitro-2-metil-izotiokarbamidot adunk, és az elegyet 4 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kevés etanolban felvesszük, és szűrjük. A szűrletet preparatív kromatográfiás lemezre (Merck 60 F—254 típusú szilikagél) visszük fel, és a lemezt 6:1:1 térfogatarányú etilacetát : ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880) : etanol-eleggyel eluáljuk. A habszerű anyagként kapott terméket acetonos maleinsav-oldattal kezeljük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd acetonnal és metanollal mossuk. 2-Guanidino-4-[2-(2-nitro-guanidino)-etil-tiometilj-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk; op.: 202— 206 C°. 7. példa 3,04 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometilj-tiazol-hidroklorid és 30 ml n-butanol elegyéhez 2,02 g trietilamint, majd 0,89 g nátrium-diciándiamidot adunk, és a kapott oldatot 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot tisztítás céljából preparatív kromatográfiás lemezre (Merck 60 F—254 gyártmányú szilikagél) visszük fel; eluálószerként 7: 3 : 0,5 térfogatarányú kloroform—metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880) elegyet használunk. A sárga, gumiszerű anyagként kapott terméket hidrogénmaleátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és forrásban levő metanollal mossuk. 179—181,5 CJ-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk. Hozam: 28%. 8. példa 1,0 g 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol és 12 ml 2,5 n vizes sósavoldat elegyét 4 percig gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és a kivált fehér, szilárd anyagot preparatív kromatográfiás lemezre (Merck 60 F—254 típusú szilikagél) visszük fel. Eluálószerként 7 : 3 : 0,5 térfogatarányú kloroform— metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880) elegyet használunk. A sárga, habszerű anyagként kapott terméket metanolban oldjuk, és az oldathoz metanolos sósavoldatot adunk. A kapott oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 148—150C°-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(2-karbamoil-3-metiI-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol-hidrokloridot kapunk, 35%-os hozammal. 9. példa A 3. példában közöltek szerint járunk el, azonban metilamin helyett egyéb aminvegyületeket használunk fel. Az aminvegyületet fölöslegben alkalmazzuk. A 3. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. 3. táblázat RK R*. Só Op. c° Megjegyzés hoch,ch7— H hidrogénmaleát 162—166 E, 2 Me— Me szabad bázis 166—168 1., 2 Megjegyzések : 1. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton (adszorbens: Merck 60 F—254 típusú szilikagéllemez, futtatószer: 6:1:1 térfogatarányú etilacetát : ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880) : etanol-elegy) különítjük el. 2. A terméket etanolból kristályosítjuk át. 10. példa 0,60 g ezüstnitrát, 5 ml izopropilamin és 20 ml etanol elegyéhez keverés közben 1,06 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-etil-tiometil]-tiazol 25 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, és a szűrőlepényt 10 ml metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékként kapott nyers szabad bázist maleátjává alakítjuk. A kapott sót metanol és toluol elegyéből átkristályosítjuk. 162—165 C°-on bomlás közben olvadó 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-izopropil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol -hidrogénmaleátot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
