176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
15 176807 16 4 g 2-metoxi-etilamin és 1 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-etil-tiometil]-tiazol 10 ml metanollal készített oldatát 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékként kapott nyers szabad bázist maleátjává alakítjuk, és a sót etanolból átkristályosítjuk. 159—161 C°-on olvadó 2-guanidino-4-{2-[2-ciano-3-(2-metoxi-etil)-guanidino]-etil-tiometil}-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk. All. példában közöltek szerint járunk el, azonban 2-metoxi-etilamin helyett egyéb aminreagenseket használunk fel. A 4. táblázatban felsorolt (Ic) általános képletű vegyületeket állítjuk elő hidrogénmaleát-sók formájában. 11. példa 4. táblázat R Op. c° Átkristályositáshoz használt oldószer CH,CH,CH,— 142—144 etanol ch2=chch2— 130—133 metanol /etilacetát hoch2ch2ch2— 148—151 etanol 12. példa 4 ml ciklohexilamin, 6 ml piridin és 1 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-etil-tiometil]-tiazol elegyét 2 hétig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékként kapott nyers szabad bázist hidrogénmaleátjává alakítjuk, és a sót metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 156—159 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-ciklohexil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk. 13. példa 1,10 g 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol 6 ml piridinnel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,39 g ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 6:1:1 térfogatarányú etilacetát—etanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880)-elegyet használunk. Amorf szilárd anyagként 2-(3-acetil-guanidino)-4-[2-(2-ciano-3- -metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva): 8=2,1 (3H, szingulett), 2,7 (5H, multiplett), 3,3 (multiplett, víz zavarja), 3,7 (2H, szingulett), 6,8 (1H, szingulett), 7,0 (2H, széles multiplett), 9,0 (2H, igen széles), 10,7 (1H, széles) ppm. Ha a fenti eljárásban reagensként propionsavanhidridet használunk fel, gumiszerű anyagként 2-(3-propionil-guanidino)-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometilj-tiazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva): 8=1,1 (3H, triplett), 2,4 (2H, kvartett), 2,6 (2H, triplett), 2,8 (3H, dublett), 3,3 (2H, triplett), 3,7 (2H, szingulett), 6,55 és 6,60 (átfedő szingulettek), 8,9 és 9,5 (széles) ppm. 1,0 g 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol 5 ml piridinnel készített szuszpenziójához keverés közben 0,73 g benzoesavanhidrid 5 ml piridinnel készített oldatát adjuk. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és a kapott fehér, szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd anyagot először vizes metanolból, majd aceton és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. 179—181 C°-on olvadó 2-(3-benzoil-guanidino)-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil-tiazolt kapunk, 45%-os hozammal. 14. példa 15. példa 13,6 mg 2-(3-acetil-guanidino)-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol, 1 ml metanol és 2 ml 0,2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kiindulási anyag 90%-os hozammal 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazollá (a 3. példa szerint kapott vegyülettel azonos termék) alakul. •<. , 16. példa 10,7 mg 2-(3-benzoil-guanidino)-4-[2-(2-ciano-3-metilguanidino)-etil-tiometil]-tiazol, 1 ml metanol és 2 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Termékként 2-guanidino-4-[2- -(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazolt (a 3. példa szerint kapott szabad bázissal azonos termék) kapunk. 17. példa 0,90 g (p-toluol-szulfonilimido)-ditioszénsav-dimetilészter, 0,69 g trietilamin, 10 ml etanol és 1,0 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-dihidroklorid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 napig állni hagyjuk. Az elegyhez 3 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk, és további 3 napig állni hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot hidrogénmaleát-sóvá alakítjuk, és a sót vízből átkristályosítjuk. 167—170 C°-on olvadó 2-guanidiao-4r{2-[2- (p-toluolszulfonil>-3-metil-guanidino]-etil-tioinetit)-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk. 18. példa 1,10 g 2-[3-(n-butil)-guanidino]-4-[(2-amino-etil)-tiometilj-tiazol-hidroklorid, 0,70 g metil-izotiocianát, 0,90 g trietilamin és 5 ml metanol elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 25 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, majd 2 x 25 ml 1 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes extraktumokat egyesítjük, 25 ml etilacetáttal mossuk, majd ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott emulziót etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. Barna, gumiszerű maradékként 2-|3-(n-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
