176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
11 176807 12 A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények 1— 10 súly% új guanidin-származékot tartalmazhatnak. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények előnyös csoportját képezik az orálisan adagolható dózisegységek (például 10—500 mg guanidin-vegyületet tartalmazó tabletták vagy kapszulák) és az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra alkalmas injekciós kompozíciók (például 0,1—10 súly% guanidin-vegyiiletet tartalmazó steril vizes oldatok). A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban általában a cimetidinhez hasonlóan használjuk fel gyomorfekély és a túlzott gyomorsavtermeléssel kapcsolatos egyéb kóros állapotok kezelésére; természetesen a kezeléshez szükséges dózist az aktivitáskülönbségeknek megfelelően módosítjuk. Orális kezelés esetén a betegeknek általában 15—1500 mg, előnyösen 20—200 mg új guanidin-származékot, intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris kezelés esetén pedig általában 1,5—150 mg, előnyösen 5—20 mg új guanidin-származékot adunk be. A gyógyászati készítményt napi 2—4 alkalommal adagolhatjuk. A rektális kezeléshez szükséges dózis lényegében megegyezik az orális kezeléshez szükséges dózissal. Nagyobb hatóanyagtartalmú dózisegységek adagolása esetén a kezelést az előzőeknél ritkábban is végrehajthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 9,12 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid 300 ml metanollal készített szuszpenziójához 6,06 g trietilamint adunk. A kapott átlátszó, halványsárga oldathoz 4,38 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A kapott sárga, gumiszerű anyagot acetonnal eldörzsöljük. Rózsaszín, szilárd anyag formájában 7,3 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-etil-tiometil]-tiazolt kapunk; op.: 146—148 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 2-guanidino-4-[(2- -amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő; 16,8 g amidino-tiokarbamid 75 ml acetonnal készített szuszpenziójához 18 g 1,3-diklór-aceton 60 ml acetonnal készített oldatát adjuk. Enyhén exoterm reakció indul be, és a szuszpendált kristályos anyag fokozatosan finom, fehér, szilárd anyaggá alakul. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk és etanolból kristályosítjuk. 2-Guanidino-4-klórmetil-tiazol-hidrokloridot kapunk ; op.; 191—193 C°. 2 g fémnátriumból és 60 ml etanolból előállított nátrium-etoxid-oldathoz 0 C°-on, részletekben, nitrogénatmoszférában 4,52 g 2-amino-etántiol-hidroklorid 40 ml etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 0 C°-on keverjük, majd az elegybe 15 perc alatt, 0—2 C°-on 4,54 g 2-guanidino-4-klórmetil-tiazol-hidroklorid 35 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A reakcióelegyből állás közben fehér, kristályos szilárd anyagként 4,56 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid válik ki; op.: 268—270 C° (bomlás). 1,1 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-etil-tiometil]-tiazol és 25 ml etanol elegyéhez szobahőmérsékleten 5 ml 70 vegyes %-os vizes etilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 0,53 g 2-guanidino-4-[2- -(2-ciano-3-etil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazolt kapunk ; op.: 181—182 C°. 2. példa 3. példa 1 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-etil-tiometil]-tiazol, 5 ml 30 vegyes %-os vizes metilamin-oldat és 25 ml etanol elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk. A kapott fehér, habszerű maradékot 10 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 1 g maleinsav 12 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 2-Guanidino-4- -[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk; op.: 175—177 C°. Ha a fenti reakcióban vizes metilamin-oldat helyett 17 ml 30 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot használunk fel, az előzőnél tisztább terméket kapunk. A fenti terméket önmagában ismert módon alakítjuk át a 2. táblázatban felsorolt savaddíciós sókká: 2. táblázat Só Op. c° Átkristályosításhoz használt oldószer fumarát 188—190 VÍZ szukcinát 160—161 víz hidroklorid * etanol hidrogéntartarát 67—70 VÍZ * Elemzés a C10H17ClN8S2.H2O képlet alapján: számított: C: 33,1%, H: 5,0%, N: 30,6%; talált: C: 32,8%, H: 5,2%, N: 30,6%. 4. példa 1,52 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid 30 ml metanollal készített szuszpenziójához 1,01 g trietilamint adunk. A kapott halványsárga oldathoz 0,365 g metilizocíanátot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a gumiszerű maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 1 g maleinsav 20 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Halványbarna, szilárd anyagként 0,420 g (69%) 2-guanidino-4-[2-(3-metil-tioureido)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk. Elemzés a Ci3H20N6S3O4 képlet alapján: számított: C: 37,14%, H: 4,76%, N: 20,00%, S: 22,85% talált: C: 37,4%, H:4,7%, N: 19,8%, S:22,7%. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standard): 8=2,65 (2H, multiple«), 2,85 (3H, dublett), 3,60 (2H, multiple«), 3,8 (2H, szingulett), 6,1 (2H, szingulett), 7,1 (1H, szingulett), 7,55 (2H, széles szingulett), 8,1 (4H, széles szingulett). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
