176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
9 176807 10 előkezelt, gyomorfekélyes állatoknak (így patkányoknak, macskáknak vagy kutyáknak) adjuk be, majd vizsgáljuk a gyomorsav-szekréció változását. 2. Kutyákon végzett kísérletek Krónikus gyomorfekélyben szenvedő, 9—12 kg testsúlyú, tisztafajú nőstény vadásztacskókat éjszakára kikötünk. Az állatok ezalatt tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthatnak. A kísérlet ideje alatt az állatokat gyenge kikötéssel álló helyzetben tartjuk. A hatóanyag intravénás adagolásakor fellépő hatásvizsgálata során a következőképpen járunk el : A fekélyt felnyitjuk, és 30 perces vizsgálati idő alatt meghatározzuk az állatok gyomorsav-kiválasztásának alapértékét. Ezután az állatoknak folytonos intravénás infúzió formájában gyomorsav-szekréciót fokozó anyagot (0,5 mikromól/kg/óra hisztamint vagy 2 fxg/kg/óra pentagasztrint) adunk be fiziológiás sóoldatban oldva (óránként 15 ml infúziós folyadékot juttatunk a szervezetbe), és az állatok gyomomedvéből 15 percenként mintát veszünk. Az egyes minták térfogatát mérjük, és a minták 1 ml-es alikvot részét 0,1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal titráljuk. Ezzel a méréssel a gyomornedv savtartalmát határozzuk meg. Amikor az állatok gyomorsav-szekréciója eléri a platóértéket (körülbelül 1—2 óra elteltével), az állatoknak intravénás úton, fiziológiás sóoldattal elegyítve beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd további 2—3 órán át folytatjuk a gyomornedv savtartalmának vizsgálatát. Ezalatt a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását megszakítás nélkül folytatjuk. A hatóanyag gyomorszondán át történő beadagolásakor a következőképpen járunk el: az állatok gyomornedv-termelését vizsgáljuk, és amikor az alapszekréció 30 percig szünetel, az állatoknak 25 ml vízben oldva beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot (az oldat a hatóanyagon kívül 0,5 vegyes % hidroxipropil-metilcellulózt és 0,1 vegyes % Tween 80-at is tartalmaz). 1 óra elteltével a fekélyt ismét felnyitjuk, és azonnal megkezdjük a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását. Az állatok gyomomedvéből a fent ismertetett módon folyamatosan mintát veszünk, és vizsgáljuk a minták gyomorsav-tartalmát. A mért adatokból meghatározzuk a platóértéket megközelítő savkoncentrációt, és ezt az értéket a hatóanyagmentes hordozóanyaggal kezelt állatokon mért értékkel hasonlítjuk össze. A hatóanyag orális beadagolásakor a következőképpen járunk el : A hatóanyagot zselatin-kapszulában adjuk be az állatoknak, és az állatokkal 15 ml vizet itatunk. 1 óra elteltével a fekélyt felnyitjuk, és azonnal megkezdjük a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását. Az állatok gyomornedvét a korábban ismertetett módon vizsgáljuk, és a platóértéket megközelítő savkoncentrációt a hatóanyaggal nem kezelt állatokon mért értékkel hasonlítjuk össze. A tengerimalac-pitvaron meghatározott aktivitási adatok — egyetlen eset kivételével —jól jelzik a vegyületek várható gyomorsav-szekréciót gátló hatását. Eltérést egyetlen esetben tapasztaltunk; a 19. példa szerint előállított 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-szulfinil-metilj-tiazol ugyanis az izolált szervpreparátumon in vitro körülmények között végzett kísérletben 10 mikromól koncentrációban hatástalannak bizonyult, kutyáknak; gyomorszondán át beadva azonban csökkentette az állagok gyomorsav-szekrécióját. A hatóanyag in vivo körülmények között kifejtett aktivitása feltehetőleg a szervezetben végbemenő átalakulás következménye. A kutyákon végzett kísérletek során egyetlen vegyület esetén sem tapasztaltunk mellékhatást vagy toxikus tüneteket. Az (I) általános képletű vegyületek egyes, véletlenszerűen kiválasztott képviselőinek toxicitását egereken is megvizsgáltuk. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket intraperitoneális úton 4—5 egérből álló állatcsoportoknak adtuk be. A vegyületek az 1. táblázatban megadott dózisokban semmiféle toxikus tünetet nem idéztek elő. 1. táblázat (la) általános képletű vegyületek n Y z D 2 R5 Dózis, mg/kgi.p. 3 —ch2— s H-ch3 , 100 2 s S H —ch3 ! 73 2-s=NCN H —ch3 ; 100 2 —s— =NCN H —CH^CH, ; íoo 3 —ch2— =NCN-ch3 —ch3 100 Az (I) általános képletű új guanidin-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- cs/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orális, rektális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmas kompozíciók, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok, injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, kúpok, gélek, krémek, kenőcsök vagy balzsamok lehetnek. Az orális, rektális vagy parenterális adagolásra szánt gyógyászati készítmények az (I) általános képletű guanidin-származékokon, illetve e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül egyéb ismert gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, vagy ezek a készítmények egyéb ismert gyógyhatású anyagokkal együtt is adagolhatok. A további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: savmegkötőszerek, így alumíniumhidroxid-magnéziumhidroxid-elegyek, pepszingátló hatóanyagok, így pepsztatin, egyéb hisztamin H—2 antagonista hatóanyagok, így cimetidin, fekélygyógyulást elősegítő anyagok, így dihidro-kanadenzolid, karbenoxolon vagy bizmutsók, gyulladásgátló anyagok, így ibuprofen, indometacin, naproxen vagy aszpirin, prosztaglandin-vegyületek, így 16,16-cimetil-prosztaglandin-E2, klasszikus antihisztaminhatású (hisztamin H—1 antagonista) anyagok, így mepiramin vagy difenhidramin, antikolinerg hatóanyagok, így atropin vagy propantelinbromid, továbbá nyugtatok, így diazepám, klórdiazepoxid vagy fenobarbitál. A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények az új guanidin-származékokon kívül egy vagy több klasszikus antihisztamin-hatású (hisztamin H—1 antagonista) anyagot, például mepiramint vagy difenhidramint és/vagy egy vagy több szteroid-típusú gyulladásgátló anyagot, például fluocinolont vagy triamcinolont is tartalmazhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
