176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
7 176807 8 nos képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R11 vagy R12 acetil-, propionil-vagy benzoil-csoportot jelent. A hidrolízist hígítószerben vagy oldószerben, például vizes metanolban vagy vizes etanolban, híg bázis, például nátriumhidroxid jelenlétében hajthatjuk végre. Ah) eljárásváltozat során reagensként enyhe oxidálószert, például nátrium-metaperjodátot használhatunk fel hígító- vagy oldószer, így vizes metanol vagy vizes etanol jelenlétében. Az i) eljárásváltozat szerinti hidrolízist víz és egy gyenge bázis, például vizes nátriumkarbonát-oldat jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció lezajlását a rendszer melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé; a reakcióelegyet például 100 °C-ig terjedő hőmérsékletre melegíthetjük. Amennyiben a j) eljárásváltozatban D helyén kénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, reagensként előnyösen alkilhalogenideket, például alkiljodidokat használunk fel hígítószer vagy oldószer, így etanol jelenlétében. A reakció lezajlását a rendszer melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A b),c) vagy d) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált, Y helyén kénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a ClCHR’CO(CH2)mCl általános képletű diklór-ketonokat — ahol R1 és m jelentése a fenti — (VIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R2 és X jelentése a fenti —, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2, m és X jelentése a fenti — HD—(CHj)n—NH2 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol n jelentése a fenti és D kénatomot jelent. Ezt a reakciót például az 1., 5. vagy 18. példában ismertetett módon hajthatjuk végre. A b), c) vagy d) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált, Y helyén vegyértékkötést, metilén-csoportot vagy cisz- vagy transz-vinilén-cseportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása során a (X) általános képletű brómketon-származékokat — ahol R1, Y, m és n jelentése a fenti — (VIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R2 és X jelentése a fenti —, majd a ftálimido-csoportot hidrolízissel lehasítjuk. Ezt a reakciót például a 26., 28. vagy 36. példában ismertetett módon hajthatjuk végre. Az Y helyén cisz- vagy transz-vinilén-csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket Wittig-reakcióval állíthatjuk elő, például úgy, hogy a BrCHR'CO(CH2)mCH=P(Ph)3 általános képletű vegyületeket — ahol R1 és m jelentése a fenti — (XI) általános képletű aldehidekkel — ahol n jelentése a fenti — reagáltatjuk. A reakciót például a 44. vagy 46. példában közöltek szerint hajthatjuk végre. Kívánt esetben a kapott termék kettős kötését izomerizálhatjuk. Az R1 helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek halogénezésével is előállíthatjuk. A reakciót például a 43. példában közöltek szerint hajthatjuk végre. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket R7—A— —R7 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol A jelentése a fenti és R7 kilépő csoportot jelent. A reakciót például az 1., 5., 20., 22., 26., 28., 37., 38., 44. vagy 46. példában ismertetett módon hajthatjuk végre. Az 0 eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő, A I helyén —C=Z általános képletű csoportot (amelyben Z oxigén- vagy kénatomot jelent) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő. Ezt a reakciót például a 25. példában közöltek szerint hajthatjuk végre. Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállított, hisztamin H—2 antagonista hatással rendelkező vegyületek melegvérűeken gyomorsav-szekréciót gátló aktivitást fejtenek ki, ennek megfelelően a gyomorfekély és a túlzott gyomorsavtermeléssel összefüggő egyéb rendellenes állapotok (például a stresszhatás okozta fekélyek és traumák által előidézett gyomor- és bélvérzés) kezelésére használhatók fel. Az (1) általános képletű új vegyületek hisztamin H—2 antagonista hatását ismert vizsgálati módszerekkel mutathatjuk ki. Az egyik vizsgálati módszer azon alapul, hogy a hisztamin H—2 antagonista hatású anyagól: tengerimalacok spontán verő jobb pitvarán gátolják a hisztamin okozta pozitív kronctróp reakciót, míg a másik szokásos vizsgálati módszer alapja az, hogy a hisztamin H—2 antagonista hatóanyagok kutyák gyomornyálkahártyájából készített szabad sejtszuszpenzióban, foszfodiészteráz-inhibitor jelenlétében gátolják a gyűrűs AMP koncentrációjának hisztamin okozta növekedését. A következő farmakológiai kísérleteket hajtottuk végre: 1. Tengerimalac-pitvaron végrehajtott kísérletek: -Oxigénezett (95% 02, 5% C02) Krebs-Hanseleit pufferoldatot (pH=7,4) tartalmazó 25 ml szövetfürdőbe 1 g izometrikus húzóerő alkalmazásával tengerimaíacjobb pitvart függesztünk. A fürdő hőmérsékletét 30 °C- ra termosztáljuk, és a szervpreparátumot 1 órán át stabilizáljuk a fürdőben. Ezalatt a szervpreparátumot 2—4- szer mossuk. Az egyedi szervösszehúzódásokat feszüítségmérőn keresztül csatlakoztatott, erő hatására elmozduló energiaátalakító berendezésen regisztráljuk, és az összehúzódások sebességét kardiotachométepfta-ésgjeljük. A kontroli-adatokat 1 mikromól hisztamin beadagolásával vesszük fel, majd a szervpreparátumot háromszor mossuk, és az összehúzódások mértékét az alapértékre hagyjuk visszatérni. 15 perccel az egyensúlyi helyzet beállta után meghatározott mennyiségű vizsgálandó vegyületet adunk a fürdőhöz, majd 10 perc elteltével a fürdőbe ismét 1 mikromól hisztamint juttatunk, és feljegyezzük a szervpreparátum reakcióit. A gátlási értékeket a kontrolihoz viszonyított százalékokban fejezzük# Ezután ismert módon meghatározzuk a vizsgált hisztamin H—2 antagonista hatóanyag látszólagosdisszociáció-állandóját. A fenti kísérletben a példákban felsorolt valamennyi (I) általános képletű vegyület — a 19. példában említett 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etilszulfinil-metilj-tiazol kivételével —10 mikromólos vagy annál kisebb koncentrációban hatásosnak bizonyult. A nagyobb aktivitású (I) általános képletű vegyületek e koncentrációban teljes mértékben gátolták a hisztamin hatását. A gyomorsav-szekréciót gátló hatást ismert módszerekkel határozhatjuk meg, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket intravénásán, orálisa» vagy gyomorszondán át a gyomomedv-kiválasztást elősegítő anyaggal, például pentagasztrinngl vagy his?taminj»l 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
