176762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-karbonsavészterek előállítására
7 176762 8 valamilyen ketonban. így például acetonban. adott esetben valamilyen erős sav jelenlétében kezeljük. Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál a reakciót inert, vízzel nem elegyedő oldószerben, például valamilyen nitro-szénhidrogénben, perklórsav jelenlétében (vö. a 2 011 559 lajstromszámú NSZK-beli szabadalmi leírással) t-butil-hipoklorittal hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás f) változata szerint a IV általános képletű 17-karbonsavak észtereiben a 9 ß,11 3- -oxido-csoportot egyébként önmagában ismert módon hidrogén-kloriddal, illetve hidrogén-fluoriddal, vagy olyan szerekkel reagáltatjuk, amelyek képesek e hidrogén-halogenideket a megfelelő halogénhidrinek keletkezése közben az epoxidhoz kapcsolni. A reakciót végrehajthatjuk vizes közegben, vagy inert szerves oldószerben, így alkoholban vagy valamilyen éterben, különösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban, de dolgozhatunk például dietil-éterben vagy diizopropil-éterben, valamilyen szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, így például diklór-etilénben vagy kloroformban, vagy valamilyen savamidban, például dimetil-formamidban is. Hidrogén-kloridot, illetve hidrogén-fluoridot leadó szerekként használhatjuk például a savak valamilyen szerves tercier bázissal, például piridinnel alkotott sóit. Különösen előnyös módszert írnak le és igényelnek a 3 211 758 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, amely szerint a kiindulási vegyületet hidrogén-fluorid és karbamid adduktumával reagáltatjuk. A fenti eljárásváltozatokban kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek legnagyobbrészt újak, önmagukban ismert módszerek segítségével azonban könnyen előállíthatok. Az I, II, III és IV általános képletű szteroid-17-karbonsavakat, amelyekben R' szabad hidroxilcsoportot képvisel és amelyekben R" a fent megadott szubsztituenseken kívül még szabad vagy észterezett hidroxilcsoportot is jelenthet, például a megfelelő 21-hidroxi-pregna-l,4-dién-20-onokból önmagában ismert módon, perjódsavval végrehajtott oldallánclebontással is előállíthatjuk. A 17-karbonsavakká történő lebontás az I, II, III vagy IV általános képletekkel kapcsolatban megadott szubsztituensekkel, illetve kettőskötésekkel rendelkező 21-hídroxi-pregna-l,4-dién-20-onoknál és azoknál, amelyekben R' észterezett vagy acetálozott hidroxilcsoportot jelent, például a 16a,17a-acetonid-csoporttal rendelkezőknél, nátrium-bizmutáttal, például ecetsavban is sikerül. Az olyan kapott szteroid-17-karbonsavakban, amelyekben R' szabad hidroxilcsoportot jelent, e hidroxilcsoport — kívánt esetben — a találmány szerinti eljárás b) változatánál ismertetett módszer szerint észterezhető, azon szteroid-17-karbonsavakban pedig, amelyekben R' védett hidroxilcsoportként van jelen, a védett hidroxilcsoportot — kívánt esetben — a szabad hidroxilcsoporttá alakíthatjuk át. Másrészt viszont a kapott, 16-állásban észterezett hidroxilcsoportot tartalmazó szteroid-17-karbonsavakban ezt az észterezett hidroxilcsoportot kívánt esetben szabad hidroxilcsoporttá alakíthatjuk át. A 20,21-ketololdallánc lebontását a 17-karbonsav-csoporttá olyan vegyületeknél is elvégezhetjük, amelyek nem tartalmaznak 2-klóratomot. Ilyen esetekben a 2-klóratomot utólag, a találmány szerinti eljárás d) változatában ismertetett módon vihetjük be, majd a leírt módon észterezhetjük a szabad hidroxilcsoportokat, vagy tehetjük szabaddá az észterezett hidroxilcsoportokat. Előnyösen így állíthatjuk elő mindenekelőtt a 16- állásban szabad vagy észterezett hidroxilcsoporttá 1 rendelkező és 11-hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket, vagy ezekkel egyenértékű vegyik leteket, majd ezekből, az ismert reakciók segítségével, a III és IV általános képletnek megfelelő típusú vegyületeket. A 17a-hidroxi-szteroid-17(3-karbonsavakból, például az I általános képletnek megfelelő ilyen karbonsavakból a 17a-észtereket oly módon is előállíthatjuk, hogy a karbonsavakat a bevezetni kívánt észtercsoportnak megfelelő anhidriddel reagáltatjuk, amikoris az adott sav és a szteroid-17-karbonsav kevert anhidridjének 17-csztere keletkezik. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten folytatjuk le. Ezt a kevert anhidridet azután szolvolízissel, például bázisos vagy lúgosán ható szerekkel végrehajtott kezeléssel, így például vizes ecetsavval vagy vizes piridinnel vagy acetonos közegben dietil-aminnal bonthatjuk meg. Az említett szteroid-17-karbonsavak adott esetten kiindulási agyagokként alkalmazandó funkciós származékaikat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például a kloridot tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentaklóriddal. A találmány tárgyához tartoznak az eljárás azon foganatosítási módjai, és ezért a találmány szerinti eljárás oltalmi köre kiterjed azokra a foganatosítási módokra is, amelyeknél valamely kiindulási anyagot a reakciókörülmények között állítunk elő. A találmány tárgyához tartozik továbbá az eljárás továbbfejlesztéseként olyan gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy vagy több, az I általános képlettel leírható androsztadién-17-karbonsavnak a találmány szerinti eljárással előállítható észterét tartalmazzák. Ilyen készítmények elsősorban a helyileg alkalmazható krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktúrák és oldatok, amelyek a hatóanyagot kb. 0,02—0,2% koncentrációban tartalmazzák, valamint a perorálisan adható készítmények, például tabletták, drazsék, kapszulák stb., vagy a párénterálisan adható készítmények. A krémek olyan—olaj a vízben — emulziók, amelyek 50% fölötti mennyiségben tartalmaznak vizet. Olajbázisként elsősorban zsíralkoholokat alkalmazunk, így például lauril-, cetil- vagy sztearil-alkoholt, zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearinsavat, a cseppfolyóstól a szilárdig terjedő halmazállapotú viaszokat, így például izopropilmirisztátot, gyapjúzsírt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, így például vazelineket (petrolátumokat) vagy paraffinolajat. Emulgeátorokként túlnyomórészt hidrofil-tulajdonságú felületaktív anyagok jönnek szóba, mint például a megfelelő nem-ionos emulgeátorok, például a polialkoholok zsírsavészterei, vagy ezek etilén-oxiddal alkotott adduktjai, így a poliglicerin-zsírsavészterek vagy a poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsavészterek (tweenek), továbbá a poli(oxi-etilén)-zsíralkoholéterekvagy -zsírsavészterek, vagy a megfelelő ionos emulgeátorok, így a zsíralkoholszulfátok alkálifémsói, például a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-cetil-szulfát vagy a nátrium-sztearil-szulfát, amelyeket rendszerint zsíralkoholok, például cetil-alkohol vagy sztearil-alkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz a szokásosan ilyen célokra felhasznált adalékanyagokat adjuk, így többek között a krémek száradását csökkentő szereket, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
