176762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-karbonsavészterek előállítására
9 176762 10 polialkoholokat, így például glicerint, szorbitot, propilénglikolt és/vagy polietilénglikolokat, továbbá tartósítószereket, illatanyagokat stb. A kenőcsök olyan — víz az olajban — emulziók, amelyek 70%-ig, előnyösen azonban kb. 20—50%-ig terjedő arányban tartalmaznak vizet vagy vizes fázist. Zsírfázisként elsősorban szénhidrogének, például vazelinek, paraffinolaj és/vagy kemény paraffinok jönnek számításba, amelyek a vízmegkötőképesség javítására különösen alkalmas hidroxivegyületeket, így zsíralkoholokat vagy ezek észtereit, például cetil-alkoholt vagy gyapjúzsír-alkoholokat, illetve gyapjúzsírt tartalmaznak. Emulgeátorokként használhatjuk a megfelelő lipofil anyagokat, így a szorbitán-zsírsavésztereket (Spanek), például a szorbitán-oleátot és/vagy a szorbitán-izosztearátot. A vizes fázisban alkalmazott adalékanyagok többek között az olyan nedvesentartó-szerek, mint a polialkoholok, így például a glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy a polietilénglikol, valamint a tartósítószerek, illatanyagok stb. A zsíros kenőcsök vízmentesek, és bázisanyagként elsősorban szénhidrogéneket, például paraffint, vazelineket és/vagy cseppfolyós paraffinokat, továbbá természetes vagy félszintetikus zsírt, például kókuszzsírsav-trigliceridet vagy előnyösen keményített olajokat, például hidrogénezett földimogyoró-olajat vagy ricinusolajat, valamint a glicerin részleges zsírsavésztereit, például glicerin-mono- és -disztearátot, emellett például a kenőcsökkel kapcsolatban említett, a vízmegkötőképességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy adalékokat tartalmaznak. A paszták váladékfelvevő púderalkotókat tartalmazó krémek és kenőcsök. Ilyen váladékfelvevő púderalkotók a fém-oxidok, például a titán-oxid vagy a cink-oxid, továbbá a talkum és/vagy az alumínium-szilikátok, amelyek szerepe és feladata megkötni a jelenlevő nedvességet vagy váladékot. A habokat nyomástartó edényekből adagoljuk, és azok aeroszól-alakú cseppfolyós — olaj a vízben — emulziók. Hajtószerekként halogénezett szénhidrogéneket, így rövidszénláncú klór-fluor-alkánokat, például diklór-difluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt használunk. Olajfázisként többek között szénhidrogéneket, például paraffinolajat, zsíralkoholokat, például cetil-alkoholt, zsírsavésztereket, például izopropil-mirisztátot és/vagy egyéb viaszokat alkalmazunk. Emulgeálószerekként többek között olyan, túlnyomórészt hidrofil tulajdonságokkal rendelkező emulgeálószerek keverékeit használhatjuk, mint amilyenek a poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsavészterek (Tweenek) és a túlnyomórészt lipofil tulajdonságokkal rendelkező szorbitán-zsírsavészterek (Spanek). Alkotók még ezen kívül a szokásos adalékok, így a tartósítószerek stb. A tinktúrák és oldatok többnyire vizes etilalkoholos alapanyagból állnak, amelyhez többek között nedvesentartó-szerként, a párolgás csökkentése céljából polialkoholokat, például glicerint, glikolokat és/vagy poli(etilén-glikol)-t, újrakenő hatású anyagokat, így rövidszénláncú poli(etilén-glikol)-okat tartalmazó zsírsavésztereket, tehát a bőrből az etil-alkohol hatására elvont zsíranyagok pótlására szolgáló, a vizes elegyben oldható, lipofil tulajdonságú anyagokat, és — szükség esetén — egyéb segéd- és adalékanyagokat is adunk. A helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerek segítségével állítjuk elő, például oly módon, hogy a hatóanyagot az alapanyagban. vagy szükség esetén annak egy részében oldjuk vagy szuszpendáltatjuk. Ha a hatóanyagot oldatként dolgozzuk fel. úgy azt rendszerint az cmulgeálás előtt a két fázis valamelyikében oldjuk. Ha szuszpenzióként dolgozzuk fel, úgy a hatóanyagot az emulgeálást követően az alapanyag egy részével elkeverjük, majd hozzáadjuk a készítmény többi részéhez. A helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeken kívül, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat melegvérűeknek enterális. például perorális, valamint parenterális készítmények alakjában is adhatjuk. E készítmények a hatóanyagot önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és esetleg más hatóanyaggal együtt tartalmazhatják. Az ilyen gyógyászati készítmények a hatóanyagot kb. 0.01—10°4,-os mennyiségben tartalmazhatják, drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák alakjában. E dózisegységalakokat önmagukban ismert módszerekkel. így például a szokványos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló műveletek alkalmazásával állítjuk elő. A hatóanyag alkalmazandó dózisa a melegvérű fajától, korától és egyedi állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ. A találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagok helyileg alkalmazható gyulladásgátlószerekként használható gyógyászati készítményeken kívül állati takarmányokban is jól használható adalékanyagok. A találmány szerinti eljárást részletesebben a következő példákon szemléltetjük. 1. példa 1,33 g 2-klór-6or.,9a-difluor-llfJ,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilészter 40 ml propionsavban és 5,35 ml trifluor-ecetsavanhidridben készített és szobahőmérsékleten kevert oldatához 133 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, az így kapott reakciókeveréket 7 órán át 35 C°-on keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A csapadékként kiváló anyagot kloroformmal felvesszük, és vízzel semleges kémhatás eléréséig mossuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves oldatot vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepárolva kristályos nyersterméket kapunk, amelyből preparatív vékonyrétegkromatográfiával (a futtatószer toluol és etil-acetát 65 : 35 arányú elegye) 1,21 g tiszta 2-klór-6a,9a-difluor-ll ß-hidroxi-17a-propioniloxi-16a metil 3 oxo androszta 1,4 dién 17- -karbonsav-17-metilészter-hez jutunk. E vegyület a diklór-etilén-metilalkohol-dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítás után 255—256 C°-on olvad. A kiindulási vegyületként használt 2-klór-6oc,9a-difluor-11 fi, 17a-dihidroxi-16oc-metil-3-oxo-androszta-1,4- -dién-17-karbonsav-17-metilészter többek között például a következőképpen állítható elő: 5,0 g 2-klór-6a,9a-difluor-l 1 [i,17a.21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion 200 ml dioxánban készült oldatához 100 ml vízben 12,5 g perjódsavat adunk, és a rendszert szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 150 ml vizet adunk, majd a dioxánt vízsugárszivattyúval létesített vákuumban elpároljuk. A kivált csapadékot kloroformmal felvesszük, és az oldatot jéghideg, híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A nátrium-hidroxidos kivonatot most jéghideg, híg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
