176762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-karbonsavészterek előállítására
5 176762 6-formiát. Adott esetben e sót akár katalitikus mennyiségben is alkalmazhatjuk. A 11-trifluoracetát-csoportot emellett más bázisos szerekkel végrehajtott kezeléssel, így például aminokkal, különösen heterociklusos bázisokkal, így piridinnel vagy kollidinnel is hidrolizálhatjuk. Számításba jöhet végül az elszappanosítás is, amelyet a 2 144 405 számú NSZK-beli közzétételi iratban ismertetett eljárás szerint szilikagéllel hajthatunk végre. A találmány szerinti eljárás c) változatában ismertetett módszer értelmében az I általános képletű szteroid-17-karbonsavak észtereit, ahol R' és R" egyaránt szabad hidroxilcsoportot jelentenek, önmagukban ismert módon alakítjuk acetonidokká. Ezt előnyösen savas katalizátorjelenlétében hajtjuk végre. Savas katalizátorokként erős ásványi savakat, így sósavat, kénsavakat, foszforsavakat és különösen perklórsavat, vagy szerves szulfonsavakat, így kámforsavat, vagy különösen monociklusos aromás szulfonsavakat, így például p-toluolszulfonsavat vagy szulfoszalicilsavat alkalmazhatunk. Az acetont előnyösen feleslegben használjuk, úgyhogy az egyúttal az oldószer szerepét is betölti, végrehajthatjuk azonban az acetonos reakciót más szerves oldószerben is, így például halogénezett alifás szénhidrogénben, így kloroformban vagy diklóretilénben, vagy amidokban, így dimetil-formamidban, vagy gyűrűs éterekben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A kiindulási anyagokként használt 16oc,17a-diolokat in situ is kialakíthatjuk, ill. előállíthatjuk, például oly módon, hogy e diolok valamilyen 16-észterét alkalmazzuk, és azt a megadott módon reagáltatjuk acetonnal, amikoris a szabad diolok közbenső jelleggel alakulnak ki. Eljárhatunk úgy is, hogy aceton helyett egy reakcióképes származékot, például valamilyen ketált, így valamely rövidszénláncú alifás alkoholból leszármaztatott ketált, vagy valamilyen enolacilátot, például az enolacetátot alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás d) változata értelmében az I általános képletnek megfelelő szteroid-17-karbonsavak a 2-klór-helyettesítőt nem tartalmazó észtereibe a szubsztituenst be kell vinnünk. Ezt úgy hajtjuk végre, hogy az 1,2-kettőskötéshez önmagában ismert módon klórt addícionáltatunk, és az így kapott 1,2-klór-vegyületből ugyancsak önmagában ismert módszerrel sósavat hasítunk le. A klór addícionáltatásához előnyösen elemi klórt használunk, és a klórozást inert szerves oldószerben, például valamilyen éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-etilénben, vagy valamilyen karbonsavban, például ecetsavban vagy propionsavban hajtjuk végre. A karbonsavak helyett származékaikat is használhatjuk, így a savamidokat, például a dimetil-formamidot, vagy a nitrileket, így a rövidszénláncú alkilnitrileket, például az acetonitrilt. Előnyösen a különböző oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk, különösen valamely éter, például a dioxán elegyét, például valamelyik említett rövidszénláncú alifás karbonsavval. A klórt az elméletileg számítottnál lényegesen nagyobb mennyiségben, tehát nagy feleslegben is használhatjuk, előnyösen azonban közelítőleg sztöchiometrikus klórmennyiséggel dolgozhatunk. A klórozást előnyösen alacsony, kb. —50 C° és +30 C°, például —20 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten és sötétben hajtjuk végre. A reakció rendesen több óra vagy több nap, például 7 napig is eltarthat. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módjánál a kiindulási szteroidot az említett oldószerek valamelyikében, például dioxánban oldjuk, az oldatot elkeverjük a klórozószer oldatával, például klór-(rövidszénláncú)-alifás karbonsavban, vagy például propionsavban készített oldatával, és az így kapott oldatot az említett hőmérséklettartományban néhány napig állni hagyjuk. Az 1,2-kettőskötést azonban két olyan különböző klórtartalmú vegyület elegyével is klórozhatjuk, amelyek egyike pozitív, másika pedig negatív klóriont szolgáltat. Pozitív klóriont felszabadító vegyszerekként említhetjük meg például a klórozott savamidokat vagy savimideket, mint amilyen például a klór-szukcinimid, vagy a klór-acetamid, negatív klóriont szabaddá tevőket pedig például a hidrogén-kloridot és az alkálifém-kloridokat. A klór ilyen vegyszerek segítségével végrehajtott addícionáltatásánál is használhatjuk a fent említett oldószereket. Kívánt esetben a klórozás előtt a 11 ß-hidroxil-csoportot védőcsoporttal láthatjuk el. A védőcsoportot a fentiekben a 17a-hidroxil-csoport észterezésével kapcsolatban leírt módon vihetjük fel. A 11-hidroxil-csoport védőcsoportját közvetlenül a klórnak az 1,2-kettőskötéshez történt addícionáltatása után lehasíthatjuk, de elvégezhetjük a lehasítást adott esetben az eljárás szerint a hidrogén-kloridnak valamilyen bázis segítségével a klórozást követően elvégzendő lehasításával egyidejűleg is. A védőcsoportot azonban adott esetben csak a hidrogén-kloridnak a bázis segítségével elvégzett lehasítása után távolítjuk el. A klórnak az 1,2-kettőskötéshez történő addícionáltatásával kapott 1,2-diklór-vegyületből a hidrogén-kloridot célszerűen bázisos szerrel hasíthatjuk le. Ilyen bázisos szerekként alkalmazhatók például a szerves tercier nitrogénbázisok, így a rövidszénláncú alifás aminok, például a trietil-amin, vagy a heterociklusos bázisok, mint a piridin és homológjai, így például a kollidin, vagy az aromás bázisok, mint például az N,N-dialkil-anilin. Használhatunk azonban e célra szervetlen bázisokat is, így különösen all [i-hidroxilesöpört fent említett védőcsoportjának eltávolítására alkalmazott alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókat, például kálium- vagy nátrium-acetátot vagy -hidrogén-karbonátot, mégpedig például vizes-alkoholos oldatban, valamint a megfelelő hidroxidokat. Az utóbbi esetben természetesen ügyelnünk kell arra, hogy a 17-észter-csoport ne szappanosodjék el. Ezt oly módon érhetjük el, hogy a lehetőségek szerint kíméletes feltételeket teremtünk, azaz, gondosan megválasztott hőmérsékleten és a hidrolizálószer megfelelő koncentrációjával dolgozunk. A hidrogén-halogenidet előnyösen a kb. 20 C° és 100 C° közötti hőmérséklettartományban hasítjuk le. A reakció időtartama a választott hőmérséklettől és bázisos szertől függően félóra és kb. 30 óra között változhat. A hidrogén-halogenid eltávolítószert előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás e) változata értelmében a III általános képletű karbonsavak észtereinek 9,11 -kettőskötéséhez önmagában ismert módon a hipoklórossav elemeit addícionáltatjuk. Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az észtert például vizes hipoklórossavval vagy hipoklórossavat leadó szerrel, így N-klór-karbonsavamidokkal vagy -imidekkel (vö. a 3 057 886 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással) vízben és/vagy inert oldószerben, így valamilyen tercier alkoholban, például butilalkoholban, valamilyen éterben, például dietil-éterben, metil-izopropil-éterben, dioxánban, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
