176754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált N-[1-(3,4-metilénoxi-fenil)-propil-2-]-(szubsztiruált fenil)-piperazinok előállítására
5 176754 6 szuszpendáló- vagy töltőszereket, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és etiléndioxid kondenzációs termékeit vagy tartósítószereket, például p-hidroxibenzoátot adhatunk hozzá. A hatóanyagot vagy hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners vivőanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltve lezárjuk. Alkalmas végbélkúpokat például hatóanyagnak vagy hatóanyagkombinációnak a szokásos vivőanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaival valóelkeverésével állíthatunk elő. Az új vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő: a) Egy III általános képletü piperazinvegyületbe — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek — egy l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2-csoportot viszünk be, például oly módon, hogy egy III általános képletü vegyületet elektrofil l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2- származékkal, például l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2-kloriddal, -bromiddal, -meziláttal vagy -toziláttal savlekötőszer jelenlétében reagáltatunk, vagy egy III általános képletü vegyületet l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propán-2-onnal redukálószer, például katalitikusán aktivált hidrogén vagy fémhidrid, például lítiumalumíniumhidrid vagy nátriumbórhidrid jelenlétében redukálunk. b) Egy IV általános képletü, halogénatomot tartalmazó vegyületet — ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klóratomot jelent — katalitikusán aktivált hidrogénnel reagáltatunk. c) Egy V általános képletü vegyületet —ebben a képletben Q [a] képletü csoportot vagy [b] általános képletü csoportot (ahol R, és R2 a fenti jelentésűek) és X anionosan könnyen lehasítható csoportot, például halogénatomot vagy alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoportot jelent —• egy VI általános képletü vegyülettel — ebben a képletben Qi az [a] vagy a [b] képletü csoportot jelentheti, de jelentésének Q-tól eltérőnek kell lennie — reagáltatunk. d) Egy VII általános képletü kétszeresen helyettesített etilén diamint — ebben a képletben R] és R2 a fenti jelentésűek — egy VIII általános képletü vegyülettel — ebben a képletben X a fenti jelentésű — alkilezünk. A b)—d) eljárásokat célszerűen savlekötőszer jelenlétében, magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületek előállításának egy további módszere a következő: e) Egy IX általános képletü vegyületet — ebben a képletben Rt és R2 a fenti jelentésűek, és A egy —COCH2-, —CO—CO- vagy —CH2—CO- képletü csoportot jelent — fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel redukálunk. Az I általános képletü vegyületek még a további módszerrel is előállíthatok : f) Egy X általános képletü vegyületet — ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek — egy XI általános képletü vegyülettel — ebben a képletben X a fenti jelentésű, és előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk. Ezt a reakciót is előnyösen savlekötőszer jelenlétében és melegítés közben hajtjuk végre. Az a)—f) eljárásokban kiindulási anyagként használt vegyületek részben ismertek. Az eddig ismeretlen vegyületek az ismert módszerek segítségével könnyen előállíthatók. Alkalmas módszerek például a Houben- Weyl 1. és 2. kiadásában találhatók. A III általános képletü vegyületeket például a J. Am. Chem. Soc., 76, 1853 (1954) és J. Med. Chem., 8, 332 (1965) közlemények szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az elektrofil l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2-származékokat, például az l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2- -kloridot, -bromidot, -tozilátot vagy -mezilátot észterezéssel l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propán-2-olból állíthatjuk elő (lásd az 1. példát), míg az l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propán-2-ont például az Org. Synth. Coll., IV. kötet, 573. szerinti módszerrel kaphatjuk. A IV általános képletü vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-l-bróm-propán-2-ont egy N-(szubsztituált fenil)-piperazinnal reagáltatunk, és a kapott N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)]-N’-(szubsztituált fenil)-piperazint a 23 412/1964. számú japán szabadalmi leírás szerint redukáljuk, majd a kapott N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-l-hidroxi-propil-2]-N’-(szubsztituált fenil)-piperazint szokásos módon, például az 1 212 973 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat szerinti eljárással tionilkloriddal vagy a J. Chem. Soc. (London) 1385 (1963) közlemény szerinti eljárással foszforpentakloriddal halogénezzük. A c) eljárásban kiindulási anyagként használt V általános képletü bisz(P-halogénetil)-amin úgy állítható elő, hogy a Q-NH2 általános képletü amint — ebben a képletben Q a fenti jelentésű — etilénoxiddal, illetve halogénetanollal reagáltatjuk, és az így kapott bisz-(ß-hidroxietiI)-amint tionilkloriddal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk. A VI és VII általános képletü kiindulási vegyületeket például az 1 212.973 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratban leírt módszerek alkalmazásával és a VIII, illetve IX általános képletü vegyületeket részben a megfelelő glikolok észterezésével, részben a megfelelő alkének halogénaddíciójával vagy a megfelelő alkánokon hidrogénatomnak klóratommal való helyettesítésével állíthatjuk elő. A IX általános képletü kiindulási vegyületek például a J. Med. Chem., 7, 154—158 (1964) cikk szerinti módszerrel állíthatók elő, és a X általános képletü vegyületeket előnyösen bejelentésünk szerinti a) eljárás változattal analóg módon kapjuk, de a III általános képletü vegyületeket 3,4-metiléndioxi-fenil-származék helyett 3,4-dihidroxi-fenil-propiI-2-származékkal reagáltatjuk. Az I általános képletü vegyületek —CH(CH3) képletű csoportján aszimmetrikus szénatom van, és ennek következtében racemátok vagy optikailag aktív antipódok alakjában fordulhatnak elő. Az optikailag aktív vegyületeket úgy nyerhetjük ki, hogy az a)—f) eljárásvál-I tozatokban kiindulási anyagokként a már —CH(CH3) képletü csoportot tartalmazó optikailag aktív vegyületeket használjuk, vagy az a)—f) eljárásváltozatokban kapott racemátokat optikailag aktív savakkal, például dibenzoil-D-borkősavval vagy brómkámforszulfonsavval reagáltatva diasztereoizomer sóvá alakítjuk, és ezt frakcionált kicsapással vagy frakcionált kristályosítással választjuk szét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
