176754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált N-[1-(3,4-metilénoxi-fenil)-propil-2-]-(szubsztiruált fenil)-piperazinok előállítására
3 176754 4 Vegyület Csúszási vizsgálat Ataxia ED50 mg/kg I. Ismert vegyületek N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2-klór-fenil)-piperazin (A) ! 2,2 2,2 N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2-metoxi-fenil)-piperazin (B) I >14 1 39 N-[l -(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin (C) 25 i 105 II. Találmány szerinti vegyületek N-[l-(3,4-metiléndioxi-feni!)-propil-2]-N’-(2,4-diklór-fenil)-piperazin (D) 190 : 160 N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2-meti!-4-metoxi-fenil)-piperazin (E) : 960 120 Koleszterin-szintet csökkentő hatás A vizsgálatokat a fenti A—E vegyületekkel és a gyógyászati gyakorlatban bevált 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészterrel (Clofibrate) végeztük Chbb: Thom (SPF) törzsből származó, 85 db, átlagosan 250 g-os hím patkányon. Az állatokat elkülönítve standard körülmények között tartottuk és a 3 hetes vizsgálati periódus alatt a koleszterin-szintet hetenként határoztuk meg. A vérvétel napjától eltekintve táplálékot és vizet szükség szerint kaptak. Az adagolás naponta perorálisan gyomorszondával történt. 15 állatból álló kontroll 5 csoport fiziológiás nátriumklorid-oldatot kapott, az A vegyületből 10 állat 25 mg/kg-ot, a B vegyületből 15 állat 50 mg/kg-ot, a C vegyületből 15 állat 50 mg/kg-ot, és a D és E vegyületből 10—10 állat 25—25 mg/kg-ot kapott, míg a Clofibrate adagja 10 állatnál 300 mg/kg 10 volt. A vérszérum össz-koleszterin tartalmát mg/100 miben Liebermann—Burchard-féle analizátorral [J. Levine és munkatársai, Technicon-Symposium, 1. kötet, 25 (1967)] mértük. 15 Az eredményekből kitűnt, hogy az összes vizsgált vegyület a 0,9%-os nátriumklorid-oldattal kezelt kontroll csoporthoz képest a koleszterin szintet csökkenti, azonban a hatáserősség tekintetében rendkívül nagy különbségek mutatkoznak. Míg a B vegyület 50 mg/kg 20 adagban lényegesen gyengébb hatásúnak bizonyult a 300 mg/kg mennyiségben beadott Clofibrate-nél, rendkívül kiemelkedő hatásúnak mutatkozott a D és E vegyület 25 mg/kg mennyiségben. A B és C vegyület 27— 41 %-ban csökkentette a koleszterin-szintet, a Clofibrate 25 45%-ban és a D és E vegyület 78, illetve 87%-ban csökkentette. A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Átlagos össz-koleszterin (mg/100 ml) Napok ' száma Kontroll Í í 8 c A D E Clofibrate 0 X 110,3 í ! 112,9 107,3 88,3 96,7 97,9 108,5 s 9,7 20,2 16,5 ! 13,1 19,4 16,0 20,7 8 A' 101,8 87,3 71,2 31,7 27,5 35,2 73,0 s 12,7 19,7 15,4 7,5 7,2 6,7 23,5 14 X 97,1 86,3 61,7 1 24,3 12,5 21,3 50,8 s 8,6 16,1 20,1 8,9 1,5 5,4 5,6 21 í X 101,6 82,1 63,5 1 26,2 13,0 21,2 60,0 s 10,3 1 17,4 34,2 1 10,0 2,9 6,0 19,6 Az 1 általános képletű hatóanyagok toxicitása nagyon csekély, és ebből következik, hogy terápiás indexük rendkívül kedvező. A koszorúér-trombózis profilaktikus kezelésére az I általános képletű vegyületeket koszorúértágítókkal együtt, például dipiridamollal, vagyis 2,6-bisz(dietanolamino)-4,8-dipiperidino[5,4-d]pirimidinnel kombinálva alkalmazhatjuk, és ilyenkor a koszorúértágító napi adagja 50—150 mg (és az egyszeri adag 10—150 mg) lehet. A hatóanyagok feldolgozása gyógyszerkészítményekké ismert módon hajtható végre. A szokásos gyógyszerkészítmények, például a tabletták, drazsék, emulziók, porok, kapszulák vagy késleltetett hatású készítmények a szokásos gyógyszerészi segédanyagokkal összekeverten, a szokásos módszerek segítségével állíthatók elő. A tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, mint amilyen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal. például keményítővel vagy zselatinnal, csúsztató anyagokkal, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatástelőidéző szerekkel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük össze. 50 A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően a drazsékat a tabletták előállításával analóg módon készült magokból állítjuk elő, és a drazsébevonathoz szokásosan használt anyaggal, például kollidonnal, sellakkal, arab mézgával, talkummal, titándioxid- 55 dal vagy cukorral vonjuk be a magokat. A késleltetett hatás elérésére vagy összeférhetetlenség elkerülésére a drazsémag is több rétegből állhat. A késleltetett hatás elérésére a drazsébevonat hasonlóképpen több rétegből állhat, és erre a célra a tablettáknál említett segédanya- 60 gokat alkalmazhatjuk. A szörpök a találmány szerinti hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt édesítőszerrel, például szacharinnal, ciklamáttal, glicerinnel vagy cukorral, valamint ízjavítószerrel, például aromás anyagokkal, vanília- 65 vagy narancskivonattal együtt tartalmazzák. Ezenkívül 2
