176743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolásra alkalmas anabolikus hatású kombinációs készítmények előállítására
5 176743 6 Ha dezoxikortikoszteron van jelen a készítményben, mennyisége dózisegységenként 0,5—50 mg és fennáll a követelmény, hogy a dezoxikortikoszteron-észter menynyisége súlyban ne haladja meg a lipoid anyag súlyát. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények kivételes anabolikus tulajdonságait az ismert Hershberger teszttel mutatjuk ki kasztrált patkányokon. Orálisan kétszer egy nap, 7 napig adagoljuk arachisolajban oldott formában a nandrolon-17 ß-6sztereket. Magát a nandrolont is teszteltük. A nandrolon alacsonyabb észtereit, például acetátot és a propionátot, valamint a 18 szénatomnál többet tartalmazó karbonsavakból levezetett nandrolon-észtereket 2 x 2,0 mg/nap dózisban adagoltuk. Az M-levator ani súlya 40—60%-kal nőtt, míg a 9—18 szénatomos alifás vagy cikloalifás karbonsavakból származó nandrolon-észterek, például dekanoát, undekanoát, dodekanoát, tetradekanoát stb. 100—150%-os, azaz 2— 3-szor nagyobb növekedést idéztek elő hasonló körülmények között. A ciklusos észtereknél, például az adamantil-karboxilát esetében és elágazó láncú észter, például a metil-dekanoát esetében a növekedés nagyobb, mint 150%. Más lipoid anyagokkal végzett kísérleteink, például szezámolajjal, szójababolajjal, gliceril-trioleáttal, oleinsavval vagy undecénsavval hasonló eredményeket értünk el. Nyilvánvaló volt, hogy a 8—18 szénatomos karbonsavból származó nandrolon-17 ß-eszterek lipoid jelenlétében orális adagoláskor sokkal hatásosabbak, mint az egyéb észterek és különösen a 10—14 szénatomos észterek és az elágazó láncú izomerek igen hatásosak. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy kifejezett protein-megtakarító hatás mutatkozott napi 1—3 dózisegység egy pár héten keresztül történő beadagolása után. MLA (M-levator-ani) teszt (Herschberger) kasztrált patkányokon Nandrolon vagy észtere Napi orális dózis arachis-olajban 2X0,5 mg 2X2,0 mg MLA sú\y°/0 kontroll = 100 MLA súly % kontroll = 100 nandrolon 142 152-acetát 131 160-propionát 135 166-dekanoát 177 215-undekanoát 205 240-dodekanoát 167 250-tetradekanoát 168 250-hexadekanoát 167 230-oktadekanoát 146 194 Fenti adatok azt mutatják, hogy a nandrolon és a rövidszénláncú karbonsav-észterei megközelítőleg egyformán aktívak és a 10—14 szénatomos alifás karbonsav-észterek legalább négyszer olyan aktívak, mint a nandrolon és rövidszénláncú karbonsav észtereik. A nandrolon-észtereket orálisan megvizsgáltuk lipoid jelenléte nélkül is. Az MLA adatok 2 x 0,5 mg és 2 x 2 mg dózisok esetén 131 és 171 körüliek, tehát az anabolikus hatás azonos nagyságrendű, mint a nandrolon és a rövidszénláncú karbonsav-észterek aktivitása. Külön kísérletet végeztünk a nandrolon néhány elágazó, hosszabb szénláncú karbonsav-észterével és a következő eredményeket kaptuk: Napi orális adag arachisolajban Nandrolon-észter j 2X0,5 mg 2X2,0 mg MLA súly% (kontroll = 100) MLA súly% (kontroll= 100) 2'-metil-dekanoát 270 ciklooktilkarboxilát 130 211 ciklooktilacetát 173 260 4',4'-dietil-hexanoát 218 268 Kvantitatív összehasonlítottuk a dekanoátot, a 2'-metil-dekanoátot és az undekanoátot 2x0,25 mg— 2x4 mg orális dózisban, arachisolajban adagolva. A kapott adatok a következők : MLA-potenciaarány dekanoát 1 undekanoát 0,93 2'-metil-dekanoát 2,2 Az adatok világosan mutatják, hogy a metilcsoport nem befolyásolja lényegesen a hatást, ha a láncon a karboxilcsoporttól távol helyezkedik el, az a-szubsztitúció azonban 2,2-szeres hatást eredményez. A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik : 1. példa Lágy zselatin kapszulák előállítása Nandrolon-17 ß-undekanoätot arachisolajban feloldunk és 83,33 g/1 koncentrációjú steril oldatot készítünk. Ezt az oldatot lágy zselatin kapszulákba töltjük, miközben az aszeptikus körülmények betartására ügyelünk. A kapott lágy zselatin kapszulák tartalma 0,12 ml, úgyhogy a jelenlevő hatóanyag mennyisége kapszulánként 10 mg. A kapszula fala 68,1% zselatinból, 15,5% glicerinből, 13,7% szorbitolból, 0,4% etil-(propil)-parahidroxi-benzoát-nátriumból, 0,5% titán-dioxidból és 1,8% Cochineal Red festékből áll. Hasonlóképpen különféle lipoidban oldott nandrolon- 17 ß-6sztereket töltöttünk lágy zselatin kapszulákba, a részleteket illetően lásd az AJ táblázatot: A) táblázat Észter Lipoid-anyag A kapszula tartalma, ml Hatóanyag mg/kapszuia -17 ß-undekanoät oleinsav 0,12 5-17 ^-dekanoát kaprinsav 0,08 10-17 ß-undekanoät undecénsav 0,18 25-17 ß-undekanoät szójababolaj 0,12 10-17 ß-dodekanoät etil-oleát 0,12 20-17 ß-tetradekanoät lenmagolaj 0,12 10-17 ß-(a-metil-dekanoát) oleinsav O © 00 5-17ß-adamantil-karboxilát arachisolaj 0,12 5-17 ß-(x-metil- ß-ciklohexil-propionát) lenmagolaj 1 0,08 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
