176730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-szubsztituált-purin származékok és sóik előállítására
19 176730 20 2-Amino-6-metiltio-9-(2-hidroxi-etoximetil-purin 0,7 g 9-(2-hidroxi-etoximetil)-tioguanin, 0,2 ml metiljodid, 1,7 g hidrogénkarbonát-formájú Dowex ioncserélő gyanta és 200 ml metanol elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A gyantát kiszűrjük, és metanollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, az elegyet bepároljuk, és a maradékot izopropanolból, majd acetonból átkristályosítjuk. 38%-os hozammal 2-amino-6-metiltio-9 - -(2-hidroxi-etoximetil)-purint kapunk, op.: 188-191 °C. 23. példa 24. példa 9-(2-Hidroxi-propoximetil)-guanin 96,32 g nátrium-benzoát 690 ml dimetilformamiddal készített, 80 °C-os oldatához 15 perc alatt 63,06 g l-klór-3-hidroxi-propánt adunk. A reakcióelegyet 135 °C-ra melegítjük, és 3 órán át 135-137 °C-on tartjuk. A kivált 38 g (97%) nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on részlegesen bepároljuk. A kapott koncentrátumot jeges vízbe öntjük, és az elegyet éterrel több részletben extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot Vigreux-oszlopon keresztül desztilláljuk. 85,2 g 3-benzoiloxi-l-propanolt kapunk, fp.: 124-132 °C/0,055 Hgmm. 15,02 g 3-benzoiloxi-l-propanol és 2,49gjraraforhialdehid 35 ml dildórmetánnal készített, 0 °C-os oldatába 1 órán át vízmentes sósavgázt vezetünk. Az oldószert csökkentett nyomáson, 40°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk. A 92%-os hozammal kapott nyers 3-benzoiloxi-propoximetilkloridot tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 2,0 g guaninból a 6. példában leírt módon trimetilszilil-származékot állítunk elő, majd a kapott vegyület trietilamint tartalmazó, 25 ml térfogatú oldatához forralás közben, 3 óra alatt 2,96 g 3-benzoiloxi-propoximetilklorid 15 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékhoz 95%-os etanolt és metanolt adunk. Az elegyet néhány percig vízfürdőn melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 200 ml kloroformot adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, minimális mennyiségű dimetilformamidban oldjuk, az esetleg jelenlevő szilárd, reagálatlan guanint kiszűrjük, és a szűrletből vízzel kicsapjuk a terméket. A kapott szilárd anyagot csontszenes derítés közben metanolból átkristályosítjuk. 0,94 g halványsárga, kristályos, 198-201 °C-on olvadó 9-(3-benzoiloxi-propoximetil)-guahint kapunk. 0,5 g 9-(3-benzoiloxi-propoximetil)-guanin és 10 ml 45%-os vizes metilamin-oldat elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilamin fölöslegét és a vizet csökkentett nyomáson, 30°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,24 g 9 -(3-hidroxi-propoximetil)-guanin-hemihidrátot kapunk, op.: 223 °C (ezután az ömledék újból megszilárdul). 25. példa Olaj a vízben típusú krém önmagában ismert módon az alábbi összetételű krémet állítjuk elő: 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin 5,0 g vízmentes lanolin 20,0 g polysorbate 60 4,0 g szorbitán-monopalmitát 2,0 g könnyű, folyékony paraffin 4,0 g propilénglikol 5,0 g metil-hidroxibenzoát 0,1g tisztított víz ad 26. példa 100,0 g Vízben oldódó kenőcs önmagában ismert módon az kenőcsöt állítjuk elő: alábbi összetételű 2-amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin 0,5 g glicerin 15,0g macrogol 300 20,0 g polie tilénglikol 1500 27. példa 64,5 g 359 mg végsúlyú tabletták önmagában ismert módon az tablettás készítményt állítjuk elő: alábbi összetételű 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin 100 mg laktóz 200 mg keményítő 50 mg pdivinilpirrolidon 5 mg magnéziumsztearát 28. példa 9-(2-Acetoxi-etoximetil)-guanin 4 mg 6,6 mmól (1,0 g) guanin, 0,73 g ammóniumszulfát és 40 ml hexametil-diszilazán elegyét 3 napon át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomás alatt lepároljuk és az olajos maradékhoz 15 ml vízmentes toluolt adunk. 0,7 mmól (0,17 g) p-toluolszulfonsav forró toluollal készült oldatát 30 percig molekulaszűrő felett szárítjuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
