176730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-szubsztituált-purin származékok és sóik előállítására
17 176730 18 majd az elegye! szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A félig szilárd maradékot körülbelül 80 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 360 g, kloroformmal átitatott Florisillel töltött oszlopra visszük fel, és az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Az első, körül- 5 belül 500 ml térfogatú eluátumfrakciót elöntjük, majd a további, 2,8 liter térfogatú eluátum frakciót bepároljuk. Az olajos maradékhoz körülbelül 50 ml ligroint adunk, az elegyet lehűtjük, majd a kivált törtfehér kristályokat leszűrjük és ligroinnal mos- 10 suk. 3,3 g 6-ldór-9-etiltiometil-purint kapunk, op.: 78-81 °C. Éter és ligroin elegyéből végzett átkristályosítás után 81—82,5 °C-on olvadó, fehér, tűkristályos terméket kapunk, 1,5 g 6-klór-9-etiltiometil-purin és 20 ml folyé- 15 kony ammónia elegyét nyomásálló edényben éjszakán át 60°C-on tartjuk. Az ammóniát lepároljuk, és a maradékot hideg vízzel kezeljük. A szilárd anyagot leszűijük és hideg vízzel mossuk. 1,17 g fehér, szilárd, 140—142°C-on olvadó 9-etil- 2o tiometil-adenint kapunk. Etanolos átkristályosítás után 142—143 °C-on olvadó, fehér, lemezkristályos terméket kapunk. 19. példa 9-(2-Hidroxi-etiltiometil)-adenin Miles és Owen módszerével [J. Chem, Soc. 817 30 (1952)] 2-acetoxi-etántiolt állítunk elő. 78,1 g 2- -merkapto-etanol és 3 ml 10%-os ecetsavas kénsavoldat elegyéhez 1,25 óra alatt 102,1 g ecetsavanhidridet adunk, eközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtés alkalmazásával 40 °C-nál alacsonyabb 35 értéken tartjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át 65 °C-on tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 500 ml étert adunk, és a kapott oldatot 3-szor 100 ml vízzel, majd 100 ml telített, vizes nátriumklorid- 40 -oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát és nátrium-hidrogénkarbonát fölött szárítjuk, majd az elegyet desztilláljuk. 77,5 g 2-acetoxi-etántiolt kapunk, fp.: 57—67 C/10Hgmm. 24,0 g 2-acetoxi-etántiol és 6,0 g paraformal- 45 dehid elegyébe külső hűtés közben, közepes ütemben 3 órán át sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyhez 25 g kalciumkloridot adunk, és 4 órán át sós jégfürdőn állni hagyjuk. Ezután az elegyet 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, szüljük, és a szűrletet a 50 nedvesség kizárása közben bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 18,5 g 2-acetoxi-etil-klórmetil-szulfidot kapunk, fp.: 82—87 °C/3 Hgmm. 3,09 g 6-klór-purin, 2,23 g trietilamin és 20 ml dimetilformamid elegyéhez 3,37 g 2-acetoxi-etil- 55 -klórmetil-szulfidot adunk, és a reakcióelegyet 90 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot 30 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot kloroformmal átitatott 200 g Florisíit tártál- 60 mazó oszlopra visszük fel. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Az eluátum első 300ml-es frakcióját elöntjük, majd 2,1 liter eluátumot fogunk fel. Az eluátumot bepároljuk, az olajt« maradékhoz étert és petrolétert adunk, és az elegyet lehűtjük. 1,4 g 65 9-(2-acetoxi-etiltiometil)-6-klór-purint kapunk, op.: 82—87 °C. A termék éteres átkristályosítás után 89-91 °C-on olvadó, fehér, prizmás kristályokat képez. 1,1 g 9-(2-acetoxi-etiltiometil)-6-klór-purin és 20 ml ammónia elegyét nyomásálló edényben 24 órán át 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lombikba öntjük át, az ammóniát elpárologtatjuk, és a maradékot hideg vízzel eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük és hideg vízzel mossuk. 0,73 g nyers 9-(2-hidroxi-etiltiometil)-adenint kapunk, op.: 166-169,5 °C. A termék etanolos átkristályosítás után fehér, lemezes, 170—172°C-on olvadó kristályokat képez. 20. példa 9-[2-(3-Karboxi-propioniloxi)-etoximetil]-guanin 0,25 g 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin, 0,55 g borostyánkősavanhidrid és 50 ml piridin elegyét a nedvesség kizárása közben éjszakán át vízfürdőn melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C-on lepároljuk, majd a maradékhoz toluolt adunk, és az oldószer utolsó nyomainak eltávolítása érdekében azeotrop desztillációt végzünk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, a kivált terméket leszűijük, és metanolból átkristályosítjuk. 44%-os hozammal 9-[2-(3-karboxi-propioniloxi)-etoximetüj-guanint kapunk, op.: 203-207 °C (190°C-on zsugorodik). 21. példa 9-Etiltiometil-N-6-metil-adenin 1,2 g 6-klór-9-etiltiometil-purin és 20 ml metilamin elegyét nyomásálló edényben 24 órán át 60°C-on tartjuk, majd a metilamin fölöslegét szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml jeges vízzel el dörzsöljük, a szilárd terméket kiszűijük, és csontszenes derítés közben éterből átkristályosítjuk. 0,64 g 9-etiltiometil-N-6-metil-adenint kapunk, op.: 111,5-113 °C. 22. példa 2,6-Diamino-9-(2-acetoxi-etoximetil)-purin 2,6 - Dikl ór - 9 -(2-acetoxi-etoximetil)-purinból a 13. példában ismertetett módon 2,6-diazido-9-(2- -acetoxi-etoximetíl)-purint állítunk elő. A terméket 83%-os hozammal kapjuk, a termék etanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 69-70 °C-on olvad. A kapott vegyületet metanolos közegben, 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében, 3,5 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezzük. 88%-os hozammal 2,6-diamino-9-(2-acetoxi-etoximetil)-purint kapunk, op.: 158-159 °C (etanolos átkristályosítás után). 9
