176730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-szubsztituált-purin származékok és sóik előállítására
15 176730 16-etoximetil)-purint kvantitatív hozammal kapjuk. A termék vizes bázisok hatására bomlik, és napfényre érzékeny. 1,2 g 2,6-diazido-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purin 150 ml 1:1 térfogatarányú metanol : tetrahidrofurán eleggyel készített oldatát Parr-készülékbe töltjük. A Parr-készülékbe 33 mg, vízzel megnedvesített 10%-os palládiumos csontszén katalizátort mérünk be, majd a reakcióelegyet 4,5 órán át 3,5 atmoszféra hidrogén-nyomáson rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, és vízzel és metanollal alaposan mossuk. A szűrletet vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, a vizsgálat azt jelzi, hogy a redukció teljes mértékben végbement. A szűrletet szárazra pároljuk. A 2,6-diamino-származékot 87%-os hozammal kapjuk. Az így kapott maradékot minimális mennyiségű 409^os vizes metilamin-oldatban oldjuk, és az oldatot 0,5 órán át vízfürdó'n melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és azonos térfogatúra éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A 182-183,5 °C-on olvadó 2-amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenint 89%-os hozammal kapjuk. 14. példa 2,6-Diklór-(2-acetiloxi-etoximetil)-purin Egy lombikba 5,5 g 2,6-diklór-purint és 513 g 2-oxa-l,4-butándiol-diacetátot mérünk be, a lombikot részlegesen evakuáljuk, majd a szilárd anyagot 138 °C-ra melegítjük. A kapott rendszer kezdetben sűrűnfolyó és nehezen keverhető, később azonban fokozatosan megömlik. Az ömlesztés 20 perc elteltével válik teljessé. Az elegyet további 10 percig melegítjük és keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 150 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, a lombikot ismét evakuáljuk, és a hevítést és keverést folytatjuk. 20 perc elteltével, amikor heves gázfejlődés indul be, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és kloroformot adunk hozzá. A kloroformos oldatot telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer és vízzel egyszer mossuk, vízmentes nátríumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot benzolban oldjuk, és az oldatot benzollal átitatott 200 g szilikagélt tartalmazó oszlopon bocsátjuk át. A melléktermékként képződött acetát-vegyületet benzollal leoldjuk, majd az eluálást éterrel folytatjuk. Az éteres eluátumból elkülönített 2,6-diklór-9-(2-acetiloxi-etoximetil)-purint (hozam: 64%) benzolból átkristályosítjuk. Fehér, lemezkristályos, 96-99 °C-on olvadó terméket kapunk. 15. példa 2,6-Diamino-9-(2-benzoiloxi-etoximetiÍ)-purin 2,0 g 2,6-diamino-purin-monohidrát, 1,32 g ammóniumszulfát és 100 g hexametil-disziiazán elegyét 18 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot minimális mennyiségű benzolban oldjuk A benzolos oldathoz 2,56 g 2-benzoiloxi-etoximetilkloridot, 2 ml trietilamint és 55 ml benzolt adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez ismét 2,56 g 2-benzoiloxi-etoximetilkloridot és 2 ml trietilamint adunk, és az elegyet további 6 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 40 ml 95%-os etanolt adunk, és az elegyet 30 percig vízfürdőn melegítjük. Az oldószert lepároljuk, majd a gumiszerű maradékot etanolból egyszer, metanolból kétszer, végül vízből egyszer átkristályosítjuk. A sárga, szilárd, 205 °C-on olvadó 2,6-diamino-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purint 7,5%-os hozammal kapjuk. 16. példa 2-Amino-6-benziloxi-9-(2-hidroxi-etoximetil)-purin 2,58 g fémnátriumból és 28 ml benzilalkoholból előállított benzilalkoholos nátriumbenziláí oldatot 120°C-ra melegítünk, és az oldathoz 10 perc alatt 3,47 g 2-amino-6-klór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 120— 130°C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet kloroformmal mossuk. A vizes fázist ecetsavval semlegesítjük, és a kivált fehér csapadékot metanolból, majd vízből átkristályosítjuk. Az analitikai tisztaságú, 291—292 °C-on bomlás közben olvadó 2-amino-6-benziloxi-9-(2-hidroxi-etoximetil)-purint 50%-os hozammal kapjuk. Ezt a terméket redukcióval (például metanolos oldatban, palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel) 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guaninná alakíthatjuk. 17. példa 9-(2-Hidroxi-etoximetil)-guanin 0,89 g 2-amino-6-klór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purin 150 ml metanollal készített oldatához 0,75 ml 2-merkapto-etanol 7,5 ml 1 mólos metanolos nátriummetilát-oldattal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot 2 órán át vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, és ecetsavval pH = 5,0 értékre savanyítjuk. A kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük, jéghideg vízzel és éterrel alaposan mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. A 9-(2-hidroxí-etoximetil)-guanint 45%-os hozammal kapjuk. 18. példa 9-Etiltiometil-adenin 5,53 g klórmetil-etilszulfid, 7,73 g 6-klór-purin, 5,57 ml trietilamin és 50 ml dimetilformamid elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
