176730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-szubsztituált-purin származékok és sóik előállítására
13 176730 14 zák, egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot csontszenes derítés közben etanolból átkristályosítjuk, és az átkristályosított terméket n-propanolból ismét átkristályosítjuk. 0,5 g (12%) 2-amino-9-(2- -hidroxi-etoximetil)-adenint kapunk, op.: 183-184 °C. 8. példa 2-Amino-6-klór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purin 4,1 g káliumkarbonát és 5,0 g 2-amino-6-klór-purin 120 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenzióját 20 percig keverjük. A rendszerhez 6,3 g 2-benzoiloxi-etoximetil-kloridot adunk, és a kapott rózsaszín szuszpenziót 6 napon át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet erélyes keverés közben 210 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 3-szor 200 ml kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázisokat egyesítjük, 5%-os vizes ecetsav-oldattal és vízzel (kétszer) mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű kloroformban oldjuk, és az oldatot 200 g, kloroformmal átitatott szilikagélt tartalmazó oszlopon bocsátjuk át. Eluálószerként 2 :98 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk fel, és az eluátumot 30 ml-es frakciókba gyűjtjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a kívánt végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. 12,0 g 2-amino-6-klór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purint kapunk, op.: 130-133,5 C. 9. példa 9-(2-Hidroxi-etoximetil)-tioguanin 1,27 g 2-amino-6-klór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purin 40 ml izopropanollal készített, forrásban levő oldatához 0,28 g tiokarbamidot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a kívánt 0,58 g 9-(2- -benzoiloxi-etoximetil )-tioguanin t (op • : 199—202 °C) kiszűrjük. A kapott terméket 40 ml vizes ammónia-oldalhoz (kb. 7 n) adjuk, és a reakcióelegyet 10 percig vízfürdőn melegítjük. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizet és az ammóniát vákuumban lepároljuk, és a maradékot a benzamid eltávolítása érdekében acetonnal, majd éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot vízből kétszer átkristályosítjuk. Sárga, lemezes kristályok formájában 0,26 g 9-(2- -hidroxi-etoximetilVtioguanint kapunk, op.: 251-254 °C. 10. példa 9-(2-Hidroxi-etoximetil)-guanin 0,22 g 2-amino-9-(2-hidroxi-etoximetü>adenin 30 ml vízzel készített oldatához 4,4 mg adenozin-dezamináz 0,44 ml vizes telített ammóniumszulfát-oldattal készített szuszpenzióját adjuk. A kezdetben 7,0 pH-értékű reakcióelegyet 18 órán át 37 °C-on tartjuk. Ez idő elteltével a reakcióelegy pH-ja 8,5-re emelkedik, és az elegy mintájának vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 15:85 arányú metanol:kloroform elegy) azt jelzi, hogy a kiindulási anyag teljes mértékben átalakult. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, a kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük, és hideg vízzel alaposan mossuk. A terméket 16 órán át 100°C-on, 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. 0,20 g terméket kapunk, amely olvadáspont, vékonyrétegkromatográfiás elemzés, valamint ultraibolya és NMR spektrum alapján 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin. 0,25 H2 O-nak bizonyult. Metanolos átkristályosítás után vízmentes terméket kapunk. 11. példa 2-Amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin-hidroklorid 0,25 g 2-amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenint 50 ml forró etanolban oldjuk, és az oldatot jégfürdőn lehűtjük. A hideg oldathoz pH =1,0 érték eléréséig sósavval telített etanolt adunk, majd az elegyet 50 ml vízmentes éterrel hígítjuk, és alaposan lehűtjük. A kivált hússzínű, szilárd anyagot leszűrjük, hideg etanollal mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. 0,21 g (74%) 2-amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin-hidrokloridot kapunk, op.: 207—211 °C. A termék elemzési adatai és NMR-spektruma megfelelnek a várt szerkezetnek. 12. példa A 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin fizikokémiai sajátságai A 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin vízzel és 0,1 n vizes sósavoldattal körülbelül 2%-os telített oldatot képez. A termék 0,01 n és 0,1 n vizes sósavoldattal készített oldata stabil, azaz 26 °C-on, illetve 37 °C-on történő 1 heti tárolás után hidrolízis nem észlelhető. A termék 1 n vizes sósavoldat hatására 26 °C-on, illetve 37 °C-on történő 1 heti tárolás során lassan guaninná hidrolizál. 13. példa 2-Amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin 10 g 2,6-diklór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purin, 3,5 g nátriumazid és 54 ml 1:1 térfogatarányú vizes etanol elegyét 3,5 órán át 110-120 °C-on keverjük. Miként a vékonyrétegkromatográfiás elemzés eredményei igazolják, a reakció ekkor teljes mértékben lezajlik. A reakcióelegyet éjszakán át hűtjük, majd a kivált szilárd anyagot etanollal és vízzel mossuk, végül etanolból átkristályosítjuk. A 124—125°C-on olvadó 2,6-diazido-9-(2-benzoiloxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
