176730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-szubsztituált-purin származékok és sóik előállítására
11 176730 12 ban keverjük. A hidrazint forgó bepárlón, 30 °C-os fürdő-hőmérsékleten lepároljuk, majd a maradékhoz etilacetátot adunk, és az elegyet bepároljuk. Az utóbbi műveletet megismételjük. A maradékot metanollal eldörzsöljük. 0,8 g-(100%) fehér-krémszínű, 220-222 °C-on olvadó 2-hidrazino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenint kapunk. 0,85 g, a fenti módon kapott hidrazin-származék 30 ml 5%-os vizes ecetsav-oldattal készített oldatát 5-8 °C-ra hűtjük, majd egy részletben 0,3 g nátriumnitrit 65 ml vízzel készített hideg (0°C-os) oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át jégfürdőn keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot hideg vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten szárítjuk. 0,86 g 2-azido-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenint kapunk. A termék vizes átkristályosítás után 191—192°C-on olvad. 0,41 g 2-azido-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin, 80 mg 10%-os palládiumos csontszén katalizátor és 41 ml etanol elegyét 3,5 atmoszféra hidrogén-nyomáson 3,5 órán át rázzuk. A katalizátort Celite szűrési segédanyagon kiszűrjük, és etanollal és vízzel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 0,37 g (100%), csaknem teljesen tiszta (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egyetlen foltot adó) 2-amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenint kapunk. A termék n-propanolos átkristáyosítás után 183-184 °C-on olvad. 5. példa 9-(2-Hidroxi-etoximetil)-guanin 0,5 g 2-klór-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin 10 ml jégecettel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, 1 óra alatt 0,97 g szilárd nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet további 4,5 órán át keverjük, majd a kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük, hideg ecetsavval mossuk, majd a jelenlevő nátriumacetát eltávolítása érdekében hideg vízzel alaposan eldörzsöljük. A szilárd anyagot félretesszük. Az ecetsavas szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, az elegyet csökkentett nyomáson, 40°C-os fürdőn bepároljuk, és az olajos maradékot hideg vízzel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot egyesítjük az előző műveletben elkülönített termékkel, majd etanolból átkristályosítjuk. 0,25 g 2-klór-9-(2-hidroxi-etoximetil>hipoxantint kapunk, op.: >310°C. Az elemzési adatok és az NMR-spektrum adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. 0,375 g 2-klór-9-(2-hidroxi-etoximetil)-hipoxantin és 80 ml, vízmentes ammóniával telített metanol elegyét nyomásálló berendezésben 5 órán át 125°C-on tartjuk. A nyomásálló edényt jégfürdőn lehűtjük, a reakcióelegyet bepárló lombikba öntjük át, és az oldószert és az ammónia fölöslegét csökkentett nyomáson, 50°C-on lepároljuk. A maradékot az ammóniumklorid eltávolítása érdekében hideg vízzel eldörzsöljük, majd a kapott szilárd anyagot szárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. 0,24 g tiszta, 256,5—257 °C-on olvadó 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanint kapunk. 6. példa 9-(2-Hidroxi-etoximetil)-guanin 2,0 g guanin, 1,5 g ammóniumszulfát és 126 g hexametil-diszilazán elegyét éjszakán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A hexametil-diszilazán fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékhoz 10 ml vízmentes benzolt adunk, és a kivált ammóniumszulfátot kiszűrjük. A szűrlethez 4 ml trietilamint és 2,8 g 2-benzoiloxi-etoximetilklorid 15 ml vízmentes benzollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert forgó bepárlón, csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 95%-os etanolban oldjuk. Az oldatot 0,5 órán át vízfürdőn melegítjük, ezalatt a szilil-csoport hidrolitikusan lehasad. Az etanolt lepároljuk, a szilárd maradékot vízzel alaposan mossuk, szűrjük, szárítjuk, majd metanolból, végül vízből átkristályosítjuk. (A forró oldószerekben oldhatatlan reagálatlan guanint szűréssel távolítjuk el.) 0,58 g (14%) 9-(2-benzoiIoxi-etoximetil)-guanint kapunk, op.: 222-226 °C. Amennyiben a trisz(trimetilszilil)-guanint 60%-os fölöslegben vett 2-benzoiloxi-etoximetilkloriddal kondenzáljuk, a 9-(2- -benzoiloxi-etoximetil)-guanint 32%-os hozammal kapjuk. 0,58 g 9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-guanin és 80 ml, ammóniával telített metanol elegyét nyomásálló edényben 16 órán át 80°C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepárló lombikba öntjük át, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot éterrel alaposan mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 0,31 g (75%) 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanint kapunk, op.: 256,5—257 °C. 7. példa 2-Amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin 4,4 g 2-klór-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin és 40 ml folyékony ammónia elegyét nyomásálló edényben 19 órán át 120°C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepárló lombikba öntjük át, és az ammónia fölöslegét vákuumban lepároljuk. A maradékot víz és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist éterrel kétszer, majd kloroformmá egyszer mossuk, végül a vizes oldathoz erősen bázikus ioncserélő gyantát adunk, amelynek hatására az ammóniumklorid ammóniává alakul. A kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot minimális mennyiségű etanolban oldjuk, az oldathoz 10 g Florisilt (szilikagél) adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmá átitatott Florisil-oszlopra visszük fel, és az oszlopot 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel eluájuk. Az eluátumot 30 ml térfogatú frakciókban fogjuk fel, és az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton vizsgáljuk (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 1 :9 arányú metanol : kloroform elegy). Az első 40 frakciót, amelyek csak kiindulási anyagot tartalmaznak, elöntjük, míg a további frakciókat, amelyek a végterméket tartalmaz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
