176716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok terpenoid észtereinek előállítására
3 176716 4 azzal a megszorítással, hogy W alfa-retinoiloxi-csoporttól eltérő, ha Z hidroxilcsoport, és W, Q és Z egyike mindig retinoiloxi-csoport. A W jelentésében a kevés szénatomos alkilcsoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmazhatnak, és például a következők lehetnek: metilcsoport, etilcsoport, izopropi'u sonort, n-propil-csoport, terc-butil-csoport, n-butiicsuport és izobutilcsoport. A találmány szerinti vegyületekben fentiekben említett I általános képlet R és R2 szubsztituenseiben szereplő acil-csoportok legfeljebb 12 szénatomos karbonsavakból származó acilcsoportok lehetnek, mely karbonsavak telített, telítetlen, egyenes láncú vagy elágazó láncú alifás, ciklikus, ciklikus-alifás, aromás, aralifás vagy alkil-aromás karbonsavak lehetnek és 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatornmal, mint amilyen a fluoratom, klóratom vagy a brómatom, szubsztituáltak lehetnek. A találmány szerinti szteroid-retinoátok acilcsoportjának tipikus képviselői így valamely alkánsavból, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, trimetil-ecetsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, kaprilsav, kaprinsav, undecilsav és iaurilsav, helyettesített alkánsavakból, mint amilyen a fenoxiecetsav, trifluorecetsav és a béta-klórpropionsav, adamantán-1- és -2-karbonsavakból, aromás és helyettesített aromás savakból, mint amilyen a benzoesav, toluilsav és a para-klórbenzoesav, aralkánsavakból, mint amilyen a fenilecet-sav és a fenilpropionsav, telítetlen savakból, mint amilyen az akrilsav, szorbinsav, és kétbázisos savakból, mint amilyen a borostyánkősav, borkősav és a ftálsav, származó acilcsoportok. A szeteroid 21-retinoátok és különösen a II általános képletű szteroid 21-all-transz-retinoátok, mely képletben A jelentése hidrogénatom, vagy fluoratom, X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és W jelentése hidrogénatom, alfa-metilcsoport vagy béta-metilcsoport, valamint ezek 1-dehidro-származékai a szteroid-retinoátok előnyös képviselői, és ezek különösen hasznosak az acne kezelésében és gyógyításában. Különösen azok a II általános képletű észter-vegyületek előnyösek az acne kezeléséhez, amelyek képletében a X és W szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent. A II általános képletű előnyös vegyületek közé így a következő szteroid-retinoátok tartoznak: hidrokortizon-21-all-transz-retinoát (azaz 4-pregnén-11 béta,l 7alfa,21-triol-3,20- dion-21-ali-transz-retinoát) és ennek 1-dehidro-származéka (azaz prednizolon-21-all-transz-retinoát) (azaz olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében A és X jelentése hidrogénatom, és W jelentése is hidrogénatom). További hatásos II általános képletű észterek a következők: betametazon-21-retinoát (azaz 9alfa-fluor-16béta-metil-l ,4-pregnadién-l 1 béta, 17alfa, 21 -triol-3,20-dion-21-all-transz-retinoát), betametazon-17-n-valerát-21-all-transz-retinoát és a dexametazon-21-retinoát (azaz a 9alfa-fluor-16alfa-metil-l,4--pregnadién-1 lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-21-all-transz-retinoát) (azaz olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében A jelentése hidrogénatom, X jelentése fluoratom és W jelentése metilcsoport), 6alfa-fluor-hidrokortizon-21 -all-transz-retinoát és ennek 1-dehidro-származéka (azaz olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében A jelentése fluoratom, X jelentése hidrogénatom és W jelentése hidrogénatom). Különösen előnyös II általános képletű vegyidet a hidrokortizon-21 -all-transz-retinoát. A találmány szerinti egyéb szteroid-21 -retinoátok a 17-es szénatomon hidrolizálható származékot tartalmazó 11,17,21-triolok 21-retinoátjai, mint amüyen a 9alfa-fluor-16béta-metil-l,4-pregnadién-1 lbéta, 17alfa,21-triói- 3,20-dion-17-n-butirát-21-all-transz-retinoát és a 6alfa,9alfa-difluor-16alfa, Halfa - i z o p r opüidéndioxi-1,4-pregnadién-11 béta,21 -diol-3,20-dion-21-all- transz-retinoát. A 21-retinoátokon túlmenően a találmány oltalmi körébe a következő vegyületek tartoznak: a 16alfa-retinoátok, mint amilyen a triamcinolon-16-retinoát-21-acetát (azaz a 9alfa-fluor-l,4- -pregnadién-11 béta,-16alfa, 17alfa, 21 -tetrol-3,20-dion-16-all-transz-retinoát- 21-acetát) és az I általános képletű 17alfa-retinoátok mint amilyen a hidrokortizon-17-all-transz-retinoát (4-pregnén-l lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-17-all-transz-retinoát) és ennek 1-dehidro-származéka, a dexametazon-17-retinoát és a betametazon-17-retinoát (azaz a 9alfa-fluor-16alfa- és -16béta-metil-l,4- -pregnadién-1 lbéta,17alfa,21-triol-3,20- dion-17-all-transz-retinoát). A találmány szerinti szteroid-retinoátok rendszerint sárga kristályos szilárd anyagok, amelyek szerves oldószerekben, mint amilyenek az alkanolok, például a metanol és az etanol, az éterek, például a dietüéter, dioxán és a tetrahidrofurán és a klórozott szénhidrogének, például a metilénklorid és a kloroform, oldódnak, de vízben oldhatatlanok. A retinoil-csoportban jelenlevő öt konjugált kettőskötés miatt a találmány szerinti szteroid-retinoátok hajlamosak bomlásra fény, oxigén vagy hő jelenlétében. így a bomlás minimálisra csökkentése céljából az új vegyületeket előnyösen hideg helyen, sötétben valamilyen inert gáz-atmoszférában, mint amüyen az argon vagy a nitrogén, tároljuk. A találmány szerinti szteroid-16- és -21-retinoátokat szteroid-alkoholokból a szteroid-észterek előállítására szolgáló szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Azonban, mivel a retinsav fény, oxigén, hő vagy sav jelenlétében bomlásra hajlamos, a találmány szerinti valamennyi eljárást előnyösen sötétben, valamely inert atmoszférában, rendszerint nitrogén-atmoszférában és lényegében véve semleges vagy savas közegben a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Bár az észterezést a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleti értéken és/vagy savas közegben hajhatjuk végre, rendszerint magasabb kitermeléssel állíthatunk elő tisztább szteroid-retinoátokat akkor, ha az észterezést semleges vagy alkalikus közegben, szobahőmérsékleten vagy a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
