176716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok terpenoid észtereinek előállítására
5 176716 6 A találmány tárgya eljárás a lóalfa- és 21-helyzetek egyikében retinoiloxicsoportot tartalmazó pregnánsorbeli gyulladásgátló szteroidok előállítására oly módon, hogy valamely, a lóalfa- és 21-helyzetek egyikében hidroxilcsoportot tartalmazó, I általános képlettel jellemezhető pregnánsorbeli gyulladásgátló szteroidot — ahol X, Y, A, W és Q az I általános képletű céltermékeknél megadott jelentésű, de W és Q egyike sem retinoiloxicsoport, és Z hidroxilcsoport, illetve ahol W és Q is hidroxilcsoport és Z 12 szénatomos aciloxicsoport — egy dehidratáló vagy észterező szer jelenlétében retinsavval vagy a retinsav egy reakcióképes származékával reagáltatunk. Ezen eljárásokban elsősorban előnyös dehidratálószerként valamely karbodiimidet, különösen diciklohexilkarbodiimidet, vagy l-ciklohexil-3-(2-morf o 1 i n o e t i 1 )-karbodiimid- me to-p-toluolszulfonátot használunk, melyeket a retinoesavhoz viszonyított ekvimoláris mennyiségben alkalmazunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy ekvivalens diimidet és egy ekvivalens retinoesavat adunk a szteroidhoz valamely iners szerves oldószerben, és a reakcióelegyet állni hagyjuk további, a retinoesav és a karbodiimid ekvimoláris mennyiségének hozzáadása mellett addig, amíg egy kivett minta analízise (például vékonyrétegkromatográfiás analízis) azt nem jelzi, hogy a szteroid-alkohol túlnyomó része a megfelelő retinoát-észterré alakult. Ez a reakció rendszerint tekintélyes időt igényel, azaz két napot vagy többet. A reakciót előnyösen sötétben, valamely iners atmoszférában (például nitrogén-áramban) és körülbelül szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Iners szerves oldószerként például acetonitrilt, valamilyen klórozott szénhidrogént, mint amilyen a metilénklorid, vagy egy étert, mint amilyen a dioxán vagy különösen a tetrahidrofurán, használhatunk. A szteroid-retinoátokat a hagyományos módon különíthetjük el és extrakcióval, valamint kromatográfiás úton tisztíthatjuk. Alkalmazhatunk egyéb dehidratáló-észterező szereket is, mint például az etoxiacetilént valamely iners oldószerben, mint amilyen az etilacetát, 1-fenil-2-metilaninino-acetilént valamely iners oldószerben, mint amilyen a kloroform, vagy a bórtrifluorid-éterát katalitikus mennyiségét valamely iners oldószerben, mint amilyen a dietiléter. Ezen eljárásokban másodsorban előnyösen az N-retinoil-imidazol (amelyet például retinoesavból és N,N’-karbonil-dümidazolból állítunk elő) egy reakcióképes származékát megközelítőleg ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk. Ezt az észterezést valamely bázis, mint amilyen a nátriummetoxid, nátriumamid vagy imidazolil-nátrium, jelenlétében és valamely iners oldószerben, mint amilyen a vízmentes éter, különösen a diaikiléterek, például a dietiléter, dioxán vagy legelőnyösebben a tetrahidrofurán, hajtjuk végre. Ezt az észterezést előnyösen sötétben valamely iners atmoszférában (például nitrogénben) és általában körülbelül szobahőmérsékleten végezzük. A reakció befejeződése, amelyet vékonyrétegkromatográfiás úton határozhatunk meg, rendszerint csak rövid idő, például 15—30 percet vesz igénybe. A szteroid-retionátot ezután könnyen elkülöníthetjük és tisztíthatjuk a hagyományos módszerekkel, rendszerint kromatográfiás úton, a terméket jó kitermeléssel állítjuk elő. Ha retinoilkloridot használunk reakcióképes származékként, akkor bázisként előnyösen valamely szerves tercier amint alkalmazunk, amely oldószerként is szolgál, így például piridint vagy trietilamint. Az N-hidroxi-imidek retinoátjai, melyeket a retinoesav reakcióképes származékaiként használhatunk, magukban foglalják az N-hidroxi-ftálimid-retinoátot és az N-hidroxi-szukcinimid-retinoátot, melyeket úgy állíthatunk elő, hogy a retinoesavat N-hidroxi-ftálimiddel vagy N-hidroxi-szukcinimiddel egy karbodümid jelenlétében reagáltatunk. Valamely 11 béta, 17alfa,21-triói 17-monoretinoátját úgy állítjuk elő, hogy a 21-helyzetben retinoesavval valamely dehidratáló vagy észterezőszer jelenlétében vagy a retionesav valamely reakcióképes származékával a fentiekben leírt módon monoészterezünk, majd a retionil-oxi-csoportot a 21-helyzetből a 17alfa-helyzetbe vándoroltatjuk oly módon, hogy a kapott 21-retionátot valamely hidroxil-csoporttól mentes bázissal valamely vízmentes aprotikus közegben kezeljük, majd a terméket protonáljuk, mimellett a 17-monoretinoát képződik. A reakció általános körülményei 3 891 631 számú USA-beli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Hidroxil-csoporttól mentes bázisként előnyösen valamely alkálifémamid-bázist, valamely fenolátot vagy alkoholátot vagy különösen valamely alkálifém-karbanionoid-bázist, például valamely lítium-di■{kevés szénatomos)-alkil-kuprátot különösen a litium-dimetil-kuprátot, használunk. Vízmentes aprotikus közegként előnyösen valamilyen étert, például tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt, dioxánt vagy dietilétert alkalmazunk. A reakciót kívánatos alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -40 °C hőmérsékleten, valamely iners atmoszférában, például nitrogénben, és sötétben végrehajtani. A protonálást előnyösen egy vizes ammóniumsó, például az ammóniumklorid segítségével hajtjuk végre. A kapott 17alfa-retinoátot a hagyományos módon különítjük el, a vizes reakcióelegynek valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen az etilacetát, történő extrakciójával és kromatográfiás úton tisztíthatjuk. A pregnánsorbeli gyulladásgátló szteroidok (különösen azok a gyulladásgátló szteroidok, amelyek körülbelül azonos rendű gyulladásgátló hatásúak, mint a hidrokortizon) retinoát-észterei, különösen a 21-retinoát, 17alfa-retinoát és 16alfa-retinoát új vegyületek, melyek anti-acne hatással rendelkeznek anélkül, hogy jelentős gyulladás lépne fel, amelyet az orrban eltérő szőrtelen egereken végzett kísérletekkel valószínűsítettünk. Az ilyen egerek, melyeknek comedo-szerű sebeik vannak, bőrén történő helyi alkalmazáskor a találmány szerinti szteroid-retinoátok (például a szteroid-all-transz-retinoátok) csökkentik a comedon-ok méretét és számát, míg kevéssé vagy egyáltalán nem okoznak a bőrön semmilyen ingerlést, mint amelyet a retinoesav önmagában való helyi alkalmazása okoz. Előnyös szteroid-retinoátok a 21-, 17alfa, és 16alfa-monoretinoátok, mint amilyenek az I és II általános képletű szteroid-retinoátok. A 21-all-transz-retinoátok különösen előnyösek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
