176715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17Ó-etinil-3,7,7ß-trihidroxi-ösztratrién-származékok előállítására
9 176715 10 450 mg 2-acetoxi-17a-etinil-l ,3,5(10)-ösztratrién-7a,1 70-diol 30 ml abszulút benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten előbb 7 ml trietilamint, majd erőteljes keverés közben 1,4 ml izopropilszulfonsav-kloridot adunk és az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet jégre öntjük és az anyagot éterrel extraháljuk. Az éteres fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a nyersterméket gradiensréteges kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 250 mg 17a-etinil-3-acetoxi-7 a -izopropilszulfoniloxi-1,3,5(10)-ösztratrién 17/3-olt kapunk amorf anyag alakjában. UV (metanol), (e21 s = 9800) (e2 6 0 = 610) (6268 = 785) (62 7 6 = 750) 9. példa 10. példa 350 mg 17a-etinil-1,3,5(10)-ösztratrién-3,7a, 170- -triol 35 ml abszolút benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5 ml trietilamint és erőteljes keverés közben 2 ml izopropilszulfonsavkloridot. Az elegyet 38 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket lépcsőzetes kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 125 mg 17a-etinil-3,7a-bisz-izopropilszulfoniloxi-13,5(l 0)-ösztratrién-17ß-olt kapunk olaj alakjában. UV (metanol), (e2j4 = 10 450) (622 3 = 5 500) (62 6 2 = 530) (6267 = 731) (62 78 = 715) 11. példa a) 350 mg 3,7a-diacetoxi-17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-170-ol 20 ml abszolút benzollal készített oldatához hozzáadunk 20 mg p-toluolszulfonsavat és 1 ml dihidropiránt. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, éterrel hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. Ily módon (aceton és hexán elegyéből) 300 mg 3,7a-diacetoxi-17a-etinil- 170- -tetrahidropiraniloxi-1,3,5(10)-ösztratriént kapunk, olvadáspont 130—138 °C. b) 250 mg 3,7a-diacetoxi-l 7a-etinil-170-tetrahidropiraniloxi- 1,3,5(10)-ösztratriént 10 ml metanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 200 mg 2 ml vízben oldott káliumkarbonátot és az elegyet nitrogéngáz légkörben, 1,5 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet jeges vízbe öntjük és a szerves anyagot éterrel extraháljuk. Vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után (aceton és hexán elegyéből) 180 mg 17a-etinil-170-tetrahidropiraniloxi-1,3,5(10)-ösztratrién -3,7a-diolt kapunk, olvadáspont, 163-170 °C. c) 230 mg 17a-etinil-l 70-tetrahidropiraniloxi-l,3,5(10)-ösztratrién- 3,7a-diol 5 ml piridinnel készített oldatához jéggel való hűtés közben és nitrogéngáz légkörben hozzáadunk 0,5 ml metánszulfon savkloridot és az elegyet 48 óra hosszat nitrogéngáz légkörben körülbelül 4 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízben öntjük, szűrjük, így a csapadékot elkülönítjük és utána metilénkloridban oldjuk. Vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után 200 mg 17a-etinil-3,7a-bisz- meziloxi-170-tetrahidropiraniloxi-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk nyerstermékként, amely minden további tisztítás nélkül feldolgozható. UV (metanol), e213 = 10 650 e2 6 7 =745 e217 = 10 105 €2 74 740 6225 = 5 245 e29s = 66 62 62 = 565 12: példa 200 mg 17a-etinil-3,7a-bisz-meziloxi-] 70-tetrahidropiraniloxi- l,3,5(10)-ösztratrién 5 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 500 mg 2 ml vízben oldott oxálsavat és az elegyet 1/2 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük és a szerves anyagot metilénkloriddal extraháljuk. Vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után (metilénklorid és hexán elegyéből) 120 mg 17a-etinil-3,7a-bisz-meziloxi-l,3,5(lO)-ösztratrién-170-olt kapunk, olvadáspont 133-143 °C. UV (metanol): (e2i7 = 10050) (6224 = 2 245) (e2 6 0 = 560) (62 6 6 = 743) (62 7 7 = 740) (6295 = 65) 13. példa 3 g 17a-etinil-1,3,5( 10)-ösztratrién-3,170-diolt az 1. példában ismertetekkel azonos módon inkubálunk Absidia coerulea (ATCC 8990), Aspergillus luchuensis (CBS), Rhizopus stolonifer (ATCC 6227b), Pellicularia filamentosa (ATCC 13 289), Rhizopus oryzae (ATCC 4858), Rhizopus kazanensis (ATCC 8998), Rhizopus cohmii (ATCC 8996), Rhizopus shanghaiensis (ATCC 10 329) vagy Rhizopus stolonifer (ATCC 10 404) törzstenyészetével. 45 órás érintkeztetési idő után a fermentor tartalmát 10—10 liter metilizobutilketonnal kétszer kikeverjük és az extraktumot 50 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példával analóg módon tisztítjuk, majd átkristályosítjuk. 400-700 mg mennyiségű, az 1. példában ismertetett termékkel azonos 17a-etinil-1,3,5(10)-ösztratrién-3,7a 170-tiolt kapunk. 14. példa 2 mg 3-acetoxi-17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-7a- 170-diolt (mikronizált, részecskeméret 2-8 mikron) 210 mg tejcukorral homogénre keverünk és a ka5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
